血漿セレノプロテインＰによる膵β細胞障害メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 17H03821
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 食品科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 斎藤 芳郎 東北大学, 薬学研究科, 教授 (70357060)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,550千円 (直接経費: 13,500千円、間接経費: 4,050千円); 2019年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2018年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2017年度: 8,190千円 (直接経費: 6,300千円、間接経費: 1,890千円)
• キーワード: セレン / 膵β細胞 / インスリン分泌 / 小胞体ストレス / 膵肝代謝制御 / フェロトーシス / アポトーシス / リポプロテイン受容体 / インスリン / 親電子物質 / 発現制御 / 2型糖尿病 / セレノプロテイン / 糖尿病 / 中和抗体 / 疾患モデルマウス / 栄養学 / 食品 / 細胞・組織

研究成果の概要

セレノプロテインP（SeP）は必須微量元素セレンを細胞に運ぶトランスポーターとして働く。我々は、糖尿病患者で血中SePレベルが増加し、増加したSeP（過剰SeP）が筋肉や肝臓のインスリン抵抗性を高め、糖代謝を悪化することを報告した。本研究では、過剰SePが膵β細胞に受容体を介して取り込まれ、小胞体ストレスを介してインスリン分泌を抑制することを明らかにした。さらに、膵β細胞におけるSeP発現の意義およびその制御因子を同定し、SePとインスリンを介した膵肝代謝制御機構を提唱した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究成果により、膵β細胞の機能を制御する新たな機構が明らかとなり、膵β細胞を保護し、2型糖尿病を治療する新たな戦略が見いだされた。さらに、膵β細胞におけるSeP発現の意義、およびインスリンを介したSeP発現制御機構が見いだされ、分泌因子を介した密接な膵肝代謝制御機構が明らかとなった。本研究成果をさらに進展することで、未だ開発されていない膵機能保護薬の開発が実現できると確信する。

研究成果

• [国際共同研究] National Institute of Oncology/Dept. of Mol Immunol Toxicol(ハンガリー)
• [国際共同研究] Panum Institute University of Copenhagen(デンマーク)
• [雑誌論文] Selenoprotein P; P for Plasma, Prognosis, Prophylaxis, and More (2020)
  • 著者名/発表者名: Tsutsumi Ryouhei、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 43 号: 3 ページ: 366-374
  • DOI: 10.1248/bpb.b19-00837
  • NAID: 130007804438
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2020-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P as an <i>in vivo</i> redox regulator: disorders related to its deficiency and excess (2020)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 66 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3164/jcbn.19-31
  • NAID: 130007779262
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Circulating Concentrations of Insulin Resistance-Associated Hepatokines, Selenoprotein P and Leukocyte Cell-Derived Chemotaxin 2, during an Oral Glucose Tolerance Test in Humans (2019)
  • 著者名/発表者名: Mohri K, Misu H, Takayama H, Ishii KA, Kikuchi A, Lan F, Enyama Y, Takeshita Y, Saito Y, Kaneko S,Takamura T.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 373-378
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00549
  • NAID: 130007607371
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diagnostic and Prognostic Significance of Serum Levels of SeP (Selenoprotein P) in Patients With Pulmonary Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Kikuchi, Kimio Satoh, Taijyu Satoh, Nobuhiro Yaoita, Mohammad Abdul Hai Siddique, Junichi Omura, Ryo Kurosawa, Masamichi Nogi, Shinichiro Sunamura, Satoshi Miyata, Hirofumi Misu, Yoshiro Saito, Hiroaki Shimokawa
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 39 号: 12 ページ: 2553-2562
  • DOI: 10.1161/atvbaha.119.313267
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P as a significant regulator of pancreatic β cell function (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshiro
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: 167 ページ: 119-124
  • DOI: 10.1093/jb/mvz061
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Response by Kikuchi et al regarding article, "selenoprotein P promotes the development of pulmonary arterial hypertension: a possible novel therapeutic target" (2019)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Saito Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 139 号: 5 ページ: 724-725
  • DOI: 10.1161/circulationaha.118.038479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hydrogen Peroxide-Reducing Factor Released by PC12D Cells Increases Cell Tolerance against Oxidative Stress (2018)
  • 著者名/発表者名: Asami Muraishi, Emi Haneta, Yoshiro Saito, Yutaka Hitomi, Mamoru Sano, Noriko Noguchi
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 5 ページ: 777-785
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00016
  • NAID: 130006730719
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparison of Human Selenoprotein P Determinants in Serum between Our Original Methods and Commercially Available Kits (2018)
  • 著者名/発表者名: Saito Yoshiro、Misu Hirofumi、Takayama Hiroaki、Takashima Shin-ichiro、Usui Soichiro、Takamura Masayuki、Kaneko Shuichi、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 5 ページ: 828-832
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00046
  • NAID: 130006730702
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2018-05-01
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Serum selenoprotein P, but not selenium, predicts future hyperglycemia in a general Japanese population. (2018)
  • 著者名/発表者名: Oo SM, Misu H, Saito Y, Tanaka M, Kato S, Kita Y, Takayama H, Takeshita Y, Kanamori T, Nagano T, Nakagen M, Urabe T, Matsuyama N, Kaneko S, Takamura T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 8 号: 1 ページ: 16727-16727
  • DOI: 10.1038/s41598-018-35067-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Distribution of oxidized DJ-1 in Parkinson’s disease-related sites in the brain and in the peripheral tissues: effects of aging and a neurotoxin (2018)
  • 著者名/発表者名: Mita Yuichiro、Kataoka Yuto、Saito Yoshiro、Kashi Takuma、Hayashi Kojiro、Iwasaki Asa、Imanishi Takanori、Miyasaka Tomohiro、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 12056-12056
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30561-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tocopherol suppresses 24(S)-hydroxycholesterol-induced cell death via inhibition of CaMKII phosphorylation (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimura Yuki、Asa Minori、Urano Yasuomi、Saito Yoshiro、Nishikawa Kiyotaka、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 153 ページ: 203-209
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2018.07.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selenoprotein P Promotes the Development of Pulmonary Arterial Hypertension. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi N, Satoh K, Kurosawa R, Yaoita N, Elias-Al-Mamun M, Siddique MAH, Omura J, Satoh T, Nogi M, Sunamura S, Miyata S, Saito Y, Hoshikawa Y, Okada Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 138 号: 6 ページ: 600-623
  • DOI: 10.1161/circulationaha.117.033113
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PARK7 modulates autophagic proteolysis through binding to the N-terminally arginylated form of the molecular chaperone HSPA5 (2018)
  • 著者名/発表者名: Lee Dae-Hee、Kim Daeho、Kim Sung Tae、Jeong Soyeon、Kim Jung Lim、Shim Sang Mi、Heo Ah Jung、Song Xinxin、Guo Zong Sheng、Bartlett David L.、Oh Sang Cheul、Lee Junho、Saito Yoshiro、Kim Bo Yeon、Kwon Yong Tae、Lee Yong J.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 14 号: 11 ページ: 1870-1885
  • DOI: 10.1080/15548627.2018.1491212
  • 査読あり
• [雑誌論文] 6-Hydroxydopamine induces secretion of PARK7/DJ-1 via autophagy-based unconventional secretory pathway (2018)
  • 著者名/発表者名: Urano Yasuomi、Mori Chinatsu、Fuji Ayano、Konno Keito、Yamamoto Takayuki、Yashirogi Shohei、Ando Mayu、Saito Yoshiro、Noguchi Noriko
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 14 号: 11 ページ: 1943-1958
  • DOI: 10.1080/15548627.2018.1493043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pleckstrin homology domain of p210 BCR-ABL interacts with cardiolipin to regulate its mitochondrial translocation and subsequent mitophagy (2018)
  • 著者名/発表者名: Shimasaki K, Watanabe-Takahashi M, Umeda M, Funamoto S, Saito Y, Noguchi N, Kumagai K, Hanada K, Tsukahara F, Maru Y, Shibata N, Naito M, Nishikawa K.
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 23 号: 1 ページ: 22-34
  • DOI: 10.1111/gtc.12544
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Diagnosis of Parkinson's disease and the level of oxidized DJ-1 protein. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamagishi Y, Saigoh K, Saito Y, Ogawa I, Mitsui Y, Hamada Y, Samukawa M, Suzuki H, Kuwahara M, Hirano M, Noguchi N, Kusunoki S.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: なし ページ: 58-62
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Selenoprotein P-neutralizing antibodies improve insulin secretion and glucose sensitivity in type 2 diabetes mouse models (2017)
  • 著者名/発表者名: Mita Yuichiro、Nakayama Kaho、Inari Shogo、Nishito Yukina、Yoshioka Yuya、Sakai Naoko、Sotani Kanade、Nagamura Takahiro、Kuzuhara Yuki、Inagaki Kumi、Iwasaki Miki、Misu Hirofumi、Ikegawa Masaya、Takamura Toshinari、Noguchi Noriko、Saito Yoshiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 1658-1658
  • DOI: 10.1038/s41467-017-01863-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Eicosapentaenoic acid down-regulates expression of the selenoprotein P gene by inhibiting SREBP-1c protein independently of the AMP-activated protein kinase pathway in H4IIEC3 hepatocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tajima-Shirasaki N, Ishii KA, Takayama H, Shirasaki T, Iwama H, Chikamoto K, Saito Y, Iwasaki Y, Teraguchi A, Lan F, Kikuchi A, Takeshita Y, Murao K, Matsugo S, Kaneko S, Misu H, Takamura T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 26 ページ: 10791-10800
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.747006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 必須微量元素セレンの代謝と疾患ー高血糖予測マーカーとしての可能性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第41回 東北薬学セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] “Biology and Pharmaceutical Sciences of Essential Trace Element “Selenium” Development of Novel Prophylaxis for Type 2 Diabetes” (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: International Symposium on Pharmaceutical Sciences in Sendai 2019
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “Selenoprotein P as a regulator of pancreatic beta cell function-Association between the pancreas and liver” (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 8th International Selenium Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 必須微量元素セレンの代謝と疾患-レドックス制御の破綻と酸化/還元ストレス (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第20回 脳研×高度先進×COI合同セミナー
  • 招待講演
• [学会発表] 過剰セレノプロテインPを標的としたテーラーメイド2型糖尿病治療の開発-インスリン抵抗性およびインスリン分泌の改善 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: Scientific Exchange Meeting in 金沢
  • 招待講演
• [学会発表] "Selenoprotein P and diabetes: Its excess and pancreatic toxicity” (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 13th International Society for Trace Element Research in Humans (ISTERH2019)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 生体内におけるセレン代謝とエネルギー産生 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第92回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] “Selenoprotein P as a significant redox regulator in vivo: Relevance to pancreatic beta cell function” (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 1st STINT-JSPS Joint Symposium, Session “Redox Biology for Human Health”
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] “Selenoprotein and lipid oxidation- Disorders related to its deficiency and excess” (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: Japan-Aston symposium on lipid oxidation in inflammation
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 「血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰによるレドックス制御と膵β細胞の機能」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第72回 日本酸化ストレス学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰのセレン運搬メカニズムと疾患」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第36回 日本微量栄養素学会
  • 招待講演
• [学会発表] 「ビタミンE類の多様な抗酸化作用ー必須微量元素セレンとの関わり」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第362回 脂溶性ビタミン総合研究委員会
  • 招待講演
• [学会発表] 生体内レドックス制御因子セレノプロテインＰの機能と疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 平成30年度文部科学省私立大学研究ブランディング事業・研究成果報告会・シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰによる膵β細胞障害および中和抗体による抑制：糖尿病モデル動物への効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎、三田雄一郎、稲荷尚吾、長村 尭浩、北原那美、御簾博文、篁俊成、野口範子
  • 学会等名: 第71回日本酸化ストレス学会・第18回日本NO学会合同学術集会
• [学会発表] Selenoprotein P as a regulator of pancreatic beta cell function: Improving effects of neutralizing antibody. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito, Yuichiro Mita, Shogo Inari, Takahiro Nagamura, Hirofumi Misu, Toshinari Takamura, and Noriko Noguchi
  • 学会等名: 19th SFRRI Biennial Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 生活習慣病と抗酸化タンパク質セレノプロテインP：ホメオスタシスにおける活性酸素の功罪 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第26回日本運動生理学大会
  • 招待講演
• [学会発表] Selenoprotein P as a significant redox regulator in vivo: implication of its excess and diabetes (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 第91回日本生化学会
  • 招待講演
• [学会発表] Selenoprotein P as a significant regulator of Pancreatic beta cell function (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito
  • 学会等名: 2018 Fall International Convention of The Pharmaceutical Society of Korea
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰ研究の新展開ーセレン代謝と疾患 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: メタルバイオサイエンス研究会2018
  • 招待講演
• [学会発表] ２型糖尿病の治療に新たな知見ー世界初 インスリン産生とインスリン抵抗性の両方を改善する物質を発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第２回 同志社メディアセミナー
  • 招待講演
• [学会発表] セレノプロテインPのレドックス制御機能と疾患―膵β細胞における二面性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第１５回 レドックス・ライフイノベーション シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] セレノプロテインＰのセレン運搬作用と膵β細胞のレドックス制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 日本薬学会 第128年会
  • 招待講演
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰの膵β細胞における二面性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第28回 日本微量元素学会
  • 招待講演
• [学会発表] 血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰの機能と疾患ーレドックスバランスと膵β細胞の機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎
  • 学会等名: 第90回 日本生化学会・第40回 日本分子生物学会年会（ConBio2017）
  • 招待講演
• [図書] Vitamin E: Chemistry and Nutritional Benefits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoshiro Saito and Yasukazu Yoshida
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Royal Society of Chemistry
  • ISBN: 9781788016216
• [図書] レドックス疾患学 セレノプロテインPによるレドックス制御と2型糖尿病 (2018)
  • 著者名/発表者名: 斎藤芳郎、野口範子、御簾博文、篁俊成
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103695
• [備考] 研究内容
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~taisya/outline/index.html
• [備考] 研究成果
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~taisya/research/index.html