新規リソソームタンパク質による神経筋組織の恒常性維持機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17H03930
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 統合動物科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 西原 真杉 東京大学, 大学院農学生命科学研究科(農学部), 教授 (90145673)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 15,990千円 (直接経費: 12,300千円、間接経費: 3,690千円); 2019年度: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: 生理学 / 神経組織 / 筋組織 / プログラニュリン / リソソーム

研究成果の概要

我々は神経保護因子として知られるプログラニュリン（PGRN）がリソソームタンパク質であることを見出した。本研究においては、PGRNの神経筋組織の恒常性維持機構における役割を解析した。その結果、PGRNの神経保護作用には過剰な神経興奮を抑制する作用が関与していること、PGRNは感染ストレス時には神経炎症を緩和することにより神経新生を維持していること、筋損傷時にはマクロファージの動態を調節することによって調和のとれた筋再生の進行に寄与していることなどが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

プログラニュリン（PGRN）は多様な神経保護作用をもつ分子であるが、その受容体や作用機序については不明な点が多い。我々はPGRNがリソソームの酸性化を介してその機能や生合成を調節する新規のリソソームタンパク質であることを示した。さらに、PGRNは神経組織および筋組織の損傷時や病態時に発現が上昇し、神経細胞の興奮性や免疫系細胞の動態等を制御することにより組織の修復や恒常性の維持に重要な役割を果たしていることを明らかにした。これらの知見は神経筋疾患の病態の解明や治療法の開発に資するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Convulsive responses to seizure-inducible drugs are exacerbated in progranulin-deficient mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Kuroda M, Matsuwaki T, Tanaka Y, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Neuroreport 巻: 31 号: 6 ページ: 478-483
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000001425
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of skeletal muscle mesenchymal progenitor cells to myofibroblasts is reversible (2020)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yamanouchi K, Sugihara H, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 雑誌名: Animal Science Jornal 巻: 91 号: 1
  • DOI: 10.1111/asj.13368
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Oxidative stress-mediated senescence in mesenchymal progenitor cells causes the loss of their fibro/adipogenic potential and abrogates myoblast fusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Teramoto N, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M.
  • 雑誌名: Aging 巻: in press 号: 4 ページ: 747-763
  • DOI: 10.18632/aging.101425
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of CCL5/RANTES as a novel contraction-reducible myokine in mouse skeletal muscle. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiuchi Y, Sato H, Komatsu N, Kawaguchi H, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M, Nedachi T.
  • 雑誌名: Cytokine. 巻: 108 ページ: 17-23
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2018.03.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progranulin deficiency leads to prolonged persistence of macrophages, accompanied with myofiber hypertrophy in regenerating muscle (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Miyaji K, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｅｔｅｒｉｎａｒｙ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ 巻: 80 号: 2 ページ: 346-353
  • DOI: 10.1292/jvms.17-0638
  • NAID: 130006410814
  • ISSN: 0916-7250, 1347-7439
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Skeletal muscle cell contraction reduces a novel myokine, chemokine (C-X-C motif) ligand 10 (CXCL10): potential roles in exercise-regulated angiogenesis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiuchi Y, Sato H, Tsujimura K, Kawaguchi H, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M, Nedachi T.
  • 雑誌名: Biosci Biotechnol Biochem. 巻: 82 号: 1 ページ: 97-105
  • DOI: 10.1080/09168451.2017.1411778
  • 査読あり
• [雑誌論文] Involvement of progranulin in modulating neuroinflammatory responses but not neurogenesis in the hippocampus of aged mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Experimantal Gerontology 巻: 95 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.exger.2017.05.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Progranulin protects hippocampal neurogenesis via suppression of neuroinflammatory responses under acute immune stress (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 雑誌名: Molecular Neurobiology 巻: 54 号: 5 ページ: 3717-3728
  • DOI: 10.1007/s12035-016-9939-6
  • 査読あり
• [学会発表] NMDA受容体発現制御機構に対するプログラニュリンの関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田万智、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第4回プログラニュリン研究会
• [学会発表] プログラニュリンによる神経細胞の興奮性制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 黒田万智、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第31回日本行動神経内分泌研究会
• [学会発表] ベッカー型筋ジストロフィーモデルラット骨格筋における新規ジストロフィンアイソフォームの発現 (2019)
  • 著者名/発表者名: 寺本奈保美、山内啓太郎、杉原英俊、松脇貴志、西原真杉
  • 学会等名: 第162回日本獣医学会
• [学会発表] 骨格筋の再生過程におけるプログラニュリンの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、宮地慧、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第3回プログラニュリン研究会
• [学会発表] 神経細胞の興奮性調節に対するプログラニュリン及びIL-1の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 黒田万智、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第3回プログラニュリン研究会
• [学会発表] Potential role of senescent mesenchymal progenitor cells in the progression of sarcopenia (2018)
  • 著者名/発表者名: Sugihara H, Teramoto N, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB science research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] Fibroblastic differentiation of mesenchymal progenitor cells may be reversible (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Yamanouchi K, Matsuwaki T, Nishihara M
  • 学会等名: FASEB science research conference "Skeletal Muscle Satellite Cells and Regeneration"
  • 国際学会
• [学会発表] 老化間葉系前駆細胞は筋衛星細胞の分化能低下を引き起こす (2018)
  • 著者名/発表者名: 杉原英俊、寺本奈保美、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第17回日本再生医療学会
• [学会発表] ペンチレンテトラゾール誘発キンドリングにおけるアストログリオーシスに対するIL-1シグナリングの関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田万智、大島拓真、松脇貴志、山内啓太郎、Fang-Chia Chang、西原真杉
  • 学会等名: 第160回日本獣医学会
• [学会発表] Roles of progranulin in regulating hippocampal neurogenesis and neuroinflammatory responses in aged mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ma Y, Matsuwaki T, Yamanouchi K, Nishihara M
  • 学会等名: The 40th Annual Meeting of the Japan Neuroscience Society
• [学会発表] プログラニュリンのアストロサイト特異的エストロゲン受容体発現に対する関与 (2017)
  • 著者名/発表者名: 道家未央、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第２回プログラニュリン研究会
• [学会発表] プログラニュリンが薬物誘導性てんかん様発作に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 黒田万智、松脇貴志、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第２回プログラニュリン研究会
• [学会発表] ノックアウトマウスを用いたプログラニュリン脳内作用の研究 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松脇貴志、馬 彦博、山内啓太郎、西原真杉
  • 学会等名: 第２回プログラニュリン研究会
• [図書] Progranulin and Central Nervous System Disorders (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishihara M
  • 総ページ数: 183
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811361852