新規シナプス架橋構造による小脳神経回路形成および運動記憶制御

• 研究課題/領域番号: 17H04020
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生理学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 掛川 渉 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 准教授 (70383718)
• 研究分担者: 鈴木 邦道 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (10713703) ; 大塚 信太朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 特任助教 (30772397)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,940千円 (直接経費: 13,800千円、間接経費: 4,140千円); 2019年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2018年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2017年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円)
• キーワード: シナプス / C1qファミリー分子 / 小脳 / 可塑性 / リソソーム / 光遺伝学 / 運動記憶 / シナプスオーガナイザー / C１ｑファミリー分子 / C1qファミリー / シナプス形成 / 記憶学習 / シナプス刈込 / 運動学習 / シナプス架橋構造

研究成果の概要

神経細胞どうしをつなぐ「シナプス」は、記憶の形成や種々の精神神経疾患に関わる重要な部位である。本計画では、私たちが独自で見出した新規分泌型シナプス形成因子であるC1qファミリー分子の機能的役割についてより深い理解を得ることができた。とりわけ、運動記憶を担う小脳の神経シナプス回路において、C1qファミリーメンバーであるCbln1やC1qL1が従来のシナプス形成因子にはないユニークな挙動を示すことを見出した（Neuron ’19; Nat Commun ’18）。本研究成果は、中枢シナプスにおけるC1qファミリー分子の普遍的かつ特異的動作原理を理解する上で貴重な情報を提供しうるものと推察される。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果は、「シナプス形成・機能を担うC1qファミリー分子の普遍的かつ新しい動作原理」を確立するための有益な情報を提供しうるものと期待される。近年、シナプスは記憶の形成過程やアルツハイマー病や統合失調症をはじめとする様々な精神神経疾患の病態発現に深く関わる部位として、科学的のみならず臨床的にも注目されている。そのため、シナプス形成・機能の詳細な分子機構を追究した本研究の成果は、将来、種々の精神神経疾患や、認知症および加齢に伴う記憶障害への有効な治療開発につながる可能性も期待される。

研究成果

• [国際共同研究] モントリオール大学/IRCM(カナダ)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/オックスフォード大学(英国)
• [国際共同研究] ケンブリッジ大学/オックスフォード大学(英国)
• [雑誌論文] Hyaluronan synthesis supports glutamate transporter activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi MK, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y, Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y, Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y, Yasui M, Sato K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 150 号: 3 ページ: 249-263
  • DOI: 10.1111/jnc.14791
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] PhotonSABER: new tool shedding light on endocytosis and learning mechanisms in vivo (2019)
  • 著者名/発表者名: Matsuda Shinji、Kakegawa Wataru、Yuzaki Michisuke
  • 雑誌名: Communicative & Integrative Biology 巻: 12 号: 1 ページ: 34-37
  • DOI: 10.1080/19420889.2019.1586048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mice lacking EFA6C/Psd2, a guanine nucleotide exchange factor for Arf6, exhibit lower Purkinje cell synaptic density but normal cerebellar motor functions. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saegusa S, Fukaya M, Kakegawa W, Tanaka M, Katsumata O, Sugawara T, Hara Y, Itakura M, Okubo T, Sato T, Yuzaki M, Sakagami H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 14 号: 5 ページ: e0216960-e0216960
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0216960
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activity-dependent secretion of synaptic organizer Cbln1 from lysosomes in granule cell axons (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibata K, Kono M, Narumi S, Motohashi J, Kakegawa W, Kohda K, Yuzaki M.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 102 号: 6 ページ: 1184-1198
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2019.03.044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activity-dependent secretion of synaptic organizer Cbln1 from lysosomes in granule cell axons. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ibata Keiji, Kono Maya, Narumi Sakae, Motohashi Junko, Kakegawa Wataru, Kohda Kazuhisa, Yuzaki Michisuke.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] 増大特集 記憶と忘却に関わる脳のしくみ-分子機構から健忘の症候まで 記憶･学習の分子機構-そのときシナプスでは何が起きているのか (2018)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉、柚﨑 通介
  • 雑誌名: BRAIN and NERVE 巻: 70 号: 7 ページ: 677-687
  • DOI: 10.11477/mf.1416201069
  • ISSN: 1344-8129, 1881-6096
  • 年月日: 2018-07-01
• [雑誌論文] Interneuronal NMDA receptors regulate long-term depression and motor learning in the cerebellum (2018)
  • 著者名/発表者名: Kono Maya、Kakegawa Wataru、Yoshida Kazunari、Yuzaki Michisuke
  • 雑誌名: The Journal of Physiology 巻: 597 号: 3 ページ: 903-920
  • DOI: 10.1113/jp276794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cote JF. Spatiotemporal regulation of the GPCR activity of BAI3 by C1qL4 and Stabilin-2 controls myoblast fusion. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamoud N, Tran V, Aimi T, Kakegawa W, Lahaie S, Thibault MP, Pelletier A, Wong GW, Kim IS, Kania A, Yuzaki M, Bouvier M,
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41467-018-06897-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Optogenetic Control of Synaptic AMPA Receptor Endocytosis Reveals Roles of LTD in Motor Learning (2018)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa Wataru、Katoh Akira、Narumi Sakae、Miura Eriko、Motohashi Junko、Takahashi Akiyo、Kohda Kazuhisa、Fukazawa Yugo、Yuzaki Michisuke、Matsuda Shinji
  • 雑誌名: Neuron 巻: 99 号: 5 ページ: 985-998
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2018.07.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chemical labelling for visualizing native AMPA receptors in live neurons. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakayama, S., Kiyonaka, S., Arai, I., Kakegawa, W., Matsuda, S., Ibata, K., Nemoto, Y.L., Kusumi, A., Yuzaki, M., Hamachi, I.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 14850-14850
  • DOI: 10.1038/ncomms14850
  • NAID: 120006600363
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 記憶をささえる脳内D-アミノ酸受容体機能 (2019)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉
  • 学会等名: JST-ERATO浜地プロジェクトニューロ分子技術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 小脳シナプス可塑性と記憶・学習をささえるD-セリン受容体 (2018)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉
  • 学会等名: 新学術領域研究 次世代脳プロジェクト 冬のシンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] D-セリン結合型グルタミン酸受容体によるシナプス可塑性および運動学習制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉, 河野 まや, 柚﨑 通介
  • 学会等名: 第１４回 D-アミノ酸学会学術講演会
• [学会発表] A novel D-serine signaling which underlies synaptic plasticity and motor learning in the cerebellum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W., Yuzaki, M.
  • 学会等名: 第３９回 日本生物学的精神医学会 (札幌) シンポジウム
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Synergistic action of two different GluD2 ligands on D-serine signaling in the cerebellum. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kakegawa, W.
  • 学会等名: The 3rd International Conference of D-Amino Acid Research
• [図書] スクラップ＆ビルドで発達する脳神経回路と高次脳機能：スクラップ＆ビルドによる小脳神経回路の動的制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 掛川 渉, 柚﨑 通介
  • 総ページ数: 204
  • 出版者: 羊土社
  • ISBN: 9784758103725
• [図書] 特集－ニューロリハビリテーションの進歩：中枢神経の可塑性とは. (2017)
  • 著者名/発表者名: 河野 まや, 掛川 渉, 柚﨑 通介
  • 総ページ数: 128
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 慶應義塾大学医学部生理学Ｉ教室（柚﨑研究室）HP
  • URL: http://www.yuzaki-lab.org/