| 研究課題/領域番号 |
17H04049
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
病態医化学
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| 研究機関 | 順天堂大学 |
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研究代表者 |
今居 譲 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 先任准教授 (30321730)
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| 研究分担者 |
井下 強 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任助教 (20601206)
柴 佳保里 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30468582)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2020年度)
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| 配分額 *注記 |
17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円)
2019年度: 5,590千円 (直接経費: 4,300千円、間接経費: 1,290千円)
2018年度: 6,890千円 (直接経費: 5,300千円、間接経費: 1,590千円)
2017年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円)
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| キーワード | ミトコンドリア / αシヌクレイン / リン脂質 / 神経シナプス / シナプス小胞 / ショウジョウバエ / iPS細胞 / 創薬 / ドーパミン神経 / 創薬探索 / メンブレンダイナミクス / alpha-Synuclein / カルシウムイメージング / ドパミン神経 / カルシウムチャネル / 光遺伝学 / カルシウム / パーキンソン病 |
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| 研究成果の概要 |
パーキンソン病(PD)原因遺伝子PINK1, Parkin, CHCHD2のモデル動物の解析から、ドーパミン神経の変性リスクとしてミトコンドリアの異常が挙げられ、ミトコンドリア機能を強化するとαシヌクレインの凝集蓄積が抑えられることが示唆された。PD原因遺伝子VPS35, LRRK2の解析から前シナプスのエンドサイトーシスの異常が、ドーパミン神経変性のリスクとなることが推察された。さらにPD原因遺伝子PLA2G6の解析から、リン脂質の異常がαシヌクレインの凝集リスクになること、脂質をコントロールした食事により、PD発症のリスクが抑制できる可能性が推察された。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
パーキンソン病(PD)では自律神経、嗅覚神経を含む複数の神経系統の変性が示唆されているものの、ドーパミン神経の脱落は運動機能障害に直接関与し、その選択的脱落の背景の理解は臨床的に重要である。遺伝性PDモデル動物の研究から、ミトコンドリアと神経前シナプスの活動異常がドーパミン神経脱落のリスクとなることを示した。
一方PDでは、αシヌクレインの凝集がプリオンのように神経回路を伝搬することが臨床症状と相関し、その凝集の機序の理解は重要である。本研究で、ミトコンドリアの強化、リン脂質アシル基の是正でαシヌクレイン凝集リスクを抑えられる可能性が明らかとなり、これらがPDの創薬標的となることが期待される。
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