結核菌潜伏感染カニクイザルによる結核発症機構の解明と発症阻止ワクチンの開発

• 研究課題/領域番号: 17H04079
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 細菌学(含真菌学)
• 研究機関: 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所
• 研究代表者: 保富 康宏 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, センター長 (90281724)
• 研究分担者: 辻村 祐佑 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 霊長類医科学研究センター, 研究員 (30512404) ; 山本 拓也 国立研究開発法人医薬基盤・健康・栄養研究所, 医薬基盤研究所 免疫老化プロジェクト, プロジェクトリーダー (60752368)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,810千円 (直接経費: 13,700千円、間接経費: 4,110千円); 2019年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2018年度: 5,980千円 (直接経費: 4,600千円、間接経費: 1,380千円); 2017年度: 6,630千円 (直接経費: 5,100千円、間接経費: 1,530千円)
• キーワード: 結核 / ワクチン / 潜伏感染 / カニクイザル / 感染防御 / 組み換えウイルス / 感染症 / 免疫学 / 細菌 / ウイルス

研究成果の概要

結核菌を10CFUで気道投与したカニクイザルにおいては潜伏感染状態になることが確認された。潜伏感染カニクイザルはCTによる胸部像に以上は無く、IGRAにおいても感染初期は陽性反応を示したが、その後±（疑陽性）に移行し、際立った以上は見せていない。経鼻ワクチンではBCGワクチンに比較し優位に肺での防御効果が認められた。また、結核菌潜伏感染個体では非常に強い結核菌特異的免疫反応が誘導された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

結核は世界中で蔓延し、800万人以上の新規患者、100万人以上の死亡者が報告されている。結核菌は宿主の体内環境に適応し長期に潜伏感染する細胞内寄生細菌である。世界保健機関 (WHO) の報告では人類の30%が結核菌に感染していると述べられており、そのうちの5~10%が感染後2年以内に活動性結核を発症するが大半は非発症のままである。これらのことから、潜伏期の結核の発症を防御するような予防ワクチンや治療薬、発症に至る詳細な解析や診断マーカーの検討は極めて有意義であり、本申請研究ではカニクイザルを用いて詳細な検討を行い、ヒトへの応用に近い研究であると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Echocardiographic evaluation of cardiac function in cynomolgus monkeys over a wide age range. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Koie H, Pai C, Ito-Fujishiro Y, Kanayama K, Sankai T, Yasutomi Y, Ageyama N.
  • 雑誌名: Exp Anim 巻: - 号: 3 ページ: 336-344
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0128
  • NAID: 130007884751
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Development of an effective alternative model for in vivo hypnozoite-induced relapse infections: a Japanese macaque (Macaca fuscata) model experimentally infected with Plasmodium cynomolgi (2020)
  • 著者名/発表者名: Kawai S, Annoura T, Araki T, Shiogama Y, Shogo S, Sato MO, Kaneko O, Yasutomi Y, Chigusa Y.
  • 雑誌名: Parasitology International 巻: 76 ページ: 102096-102096
  • DOI: 10.1016/j.parint.2020.102096
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Leucine-rich alpha 2 glycoprotein is a new marker for active disease of tuberculosis (2020)
  • 著者名/発表者名: Fujimoto Minoru、Matsumoto Tomoshige、Serada Satoshi、Tsujimura Yusuke、Hashimoto Shoji、Yasutomi Yasuhiro、Naka Tetsuji
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 3384-3384
  • DOI: 10.1038/s41598-020-60450-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Three-dimensional electron microscopy analysis reveals endopolygeny-like nuclear architecture segregation in Plasmodium oocyst development. (2020)
  • 著者名/発表者名: ARAKI T, KAWAI S, KAKUTA S, KOBAYASHI H, UMEKI Y, SAITO-NAKANO Y, SASAKI T, NAGAMUNE K, YASUTOMI Y, NOZAKI T, FRANKE-FAYARD B, KHAN SM, HISAEDA H, ANNOUNRA T.
  • 雑誌名: Parasitology International. 巻: 76 ページ: 102034-102034
  • DOI: 10.1016/j.parint.2019.102034
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment of a new formula for QT interval correction using a large colony of cynomolgus monkeys (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakayama S, Koie H, Kato-Tateishi M, Pai C, Ito-Fujishiro Y, Kanayama K, Sankai T, Yasutomi Y, Ageyama N
  • 雑誌名: Experimental Animals 巻: 69 号: 1 ページ: 18-25
  • DOI: 10.1538/expanim.19-0009
  • NAID: 130007791581
  • ISSN: 0007-5124, 1341-1357, 1881-7122
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Successful Inflammation Imaging of Non-Human Primate Hearts Using an Antibody Specific for Tenascin-C (2019)
  • 著者名/発表者名: Ageyama N., Kurosawa H., Fujimoto O., Uehara T., Hiroe M., Arano Y., Yoshida T., Yasutomi Y., Imanaka-Yoshida K
  • 雑誌名: International Heart Journal 巻: 60 号: 1 ページ: 151-158
  • DOI: 10.1536/ihj.17-734
  • NAID: 130007557133
  • ISSN: 1349-2365, 1349-3299
  • 年月日: 2019-01-31
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intranasal vaccination with HBs and HBc protein combined with carboxyl vinyl polymer induces strong neutralizing antibody, anti-HBs IgA, and IFNG response (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada Takahiro、Yamamoto Naoki、Kayesh Mohammad Enamul Hoque、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Hasegawa Hideki、Miyazaki Takashi、Takano Jun-ichiro、Shiogama Yumiko、Yasutomi Yasuhiro、Goh Yasumasa、Yoshida Osamu、Hiasa Yoichi、Kohara Michinori
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 520 号: 1 ページ: 86-92
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.09.072
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Construction of complete Tupaia belangeri transcriptome database by whole-genome and comprehensive RNA sequencing (2019)
  • 著者名/発表者名: Sanada Takahiro、Tsukiyama-Kohara Kyoko、Shin-I Tadasu、Yamamoto Naoki、Kayesh Mohammad Enamul Hoque、Yamane Daisuke、Takano Jun-ichiro、Shiogama Yumiko、Yasutomi Yasuhiro、Ikeo Kazuho、Gojobori Takashi、Mizokami Masashi、Kohara Michinori
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 12372-12372
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48867-x
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunization with components of the viral fusion apparatus elicits antibodies that neutralize Epstein-Barr virus in B cells and epithelial cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Bu W, Joyce MG, Nguyen H, Banh DV, Aguilar F, Tariq Z, Yap ML, Tsujimura Y, Gillespie RA, Tsybovsky Y, Andrews SF, Narpala SR, McDermott AB, Rossmann MG, Yasutomi Y, Nabel GJ, Kanekiyo M, Cohen JI,
  • 雑誌名: Immunity 巻: 50 号: 5 ページ: 1305-1316
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2019.03.010
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Avian H5N1 influenza virus infection causes severe pneumonia in the Northern tree shrew (Tupaia belangeri) (2019)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Sanada, Fumihiko Yasui, Tomoko Honda, Mohammad Enamul Hoque Kayesh, Jun-ichiro Takano, Yumiko Shiogama, Yasuhiro Yasutomi, Kyoko Tsukiyama-Kohara, and Michinori Kohara
  • 雑誌名: Virology 巻: 529 ページ: 101-110
  • DOI: 10.1016/j.virol.2019.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elevated Membrane Cholesterol Disrupts Lysosomal Degradation to Induce β-Amyloid Accumulation (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi Shingo、Ueda Naoya、Suzuki Keiko、Shimozawa Nobuhiro、Yasutomi Yasuhiro、Kimura Nobuyuki
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 189 号: 2 ページ: 391-404
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2018.10.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] SOCS1 Antagonist-Expressing Recombinant Bacillus Calmette-Guerin Enhances Antituberculosis Protection in a Mouse Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno Satoru、Soma Shogo、Inada Hiroyasu、Kanuma Tomohiro、Matsuo Kazuhiro、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 203 号: 1 ページ: 188-197
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1800694
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Partial Deletion of Glycoprotein B5R Enhances Vaccinia Virus Neutralization Escape while Preserving Oncolytic Function (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatake Motomu、Kurosaki Hajime、Kuwano Nozomi、Horita Kosuke、Ito Mai、Kono Hiromichi、Okamura Tomotaka、Hasegawa Kosei、Yasutomi Yasuhiro、Nakamura Takafumi
  • 雑誌名: Molecular Therapy - Oncolytics 巻: 14 ページ: 159-171
  • DOI: 10.1016/j.omto.2019.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] OCS1 antagonist-expressing recombinant BCG enhances anti-tuberculosis protection in a mouse model (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno S, Soma S, Inada H, Kanuma T, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: J. Immunol 巻: 203
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] STING agonists activate latently infected cells and enhance SIV-specific responses ex vivo in naturally SIV controlled cynomolgus macaques (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takuya、Kanuma Tomohiro、Takahama Shokichi、Okamura Tomotaka、Moriishi Eiko、Ishii Ken J.、Terahara Kazutaka、Yasutomi Yasuhiro
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42253-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A unique nanoparticulate TLR9 agonist enables a HA split vaccine to confer FcγR-mediated protection against heterologous lethal influenza virus infection (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Takuya、Masuta Yuji、Momota Masatoshi、Kanekiyo Masaru、Kanuma Tomohiro、Takahama Shoukichi、Moriishi Eiko、Yasutomi Yasuhiro、Saito Takashi、Graham Barney S、Takahashi Yoshimasa、Ishii Ken J
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 2 ページ: 81-90
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy069
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Primary Role of Suppressor of Cytokine Signaling 1 in Mycobacterium bovis BCG Infection. (2018)
  • 著者名/発表者名: Soma S, Kawai S, Inada H, Watanabe K, Mizuno S, Kato S, Matsuo K, Yasutomi Y.
  • 雑誌名: Infect Immun. 巻: 86(11) 号: 11 ページ: 471-480
  • DOI: 10.1128/iai.00376-18
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Immunological association of inducible bronchus-associated lymphoid tissue organogenesis in Ag85B-rHPIV2 vaccine-induced anti-tuberculosis mucosal immune responses in mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nagatake T, Suzuki H, Hirata S, Matsumoto N, Wada Y, Morimoto S, Nasu A, Shimojou M, Kawano M, Ogami K, Tsujimura Y, Kuroda E, Iijima N, Hosomi K, Ishii KJ, Nosaka T, Yasutomi Y, Kunisawa J.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 30 号: 10 ページ: 471-481
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy046
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SOCS1 antagonist-expressing recombinant BCG enhances anti-tuberculosis protection in a mouse model. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 103rd Immunology 2019, American Association of Immunology,
  • 国際学会
• [学会発表] Essential role of primate in vaccine development in Japan. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 13th Vaccine congress
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hepatitis E virus vaccine. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: 7th National Virology Conference Mongolia
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 粘膜免疫誘導型新規結核ワクチンの開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 保富康宏
  • 学会等名: 日本結核病学会
  • 招待講演
• [学会発表] Recombinant BCG expressing SOCS1 antagonist as a novel TB vaccine (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Yasutomi
  • 学会等名: rd World Congress and Expo on Immunology
  • 国際学会
• [図書] Mucosal Vaccine (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsujimura Y, Yasutomi Y.
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: ELSEVIER