Aβ凝集体の個体間伝播とその防御に関する研究

• 研究課題/領域番号: 17H04194
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 山田 正仁 金沢大学, 医学系, 教授 (80191336)
• 研究分担者: 濱口 毅 金沢大学, 医学系, 准教授 (70452109) ; 坂井 健二 金沢大学, 附属病院, 講師 (00572306) ; 池田 篤平 金沢大学, 医学系, 協力研究員 (30755773) ; 中山 隆宏 金沢大学, ナノ生命科学研究所, 准教授 (00532821)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2020年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円); 2019年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβ蛋白 / 伝播 / 防御 / 凝集 / オートクレーブ処理 / γ線照射 / アミロイドβタンパク

研究成果の概要

チオフラビンT（ThT）分析及び高速原子間力顕微鏡観察によりオートクレーブ（AC）はアミロイドβ蛋白（Aβ）凝集体のseeding効果を低下させることを明らかにした。高温、長時間またはAβ凝集体濃度が低い条件でACした場合にAβ凝集体のseeding効果は低下しやすく、同じAC条件ではAβ40凝集体のseeding効果はAβ42凝集体のそれよりも低下しやすかった。ThT分析、円偏光二色性スペクトル測定及び電子顕微鏡の結果より、ACはAβ凝集体に含まれるβシート構造を減少させ、線維長を短縮させることを解明した。一方、γ線照射はAβ凝集体のseeding効果や構造には影響を与えなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アルツハイマー病の中心的病理所見の1つである老人斑を構成するアミロイドβ蛋白（Aβ）は、動物実験レベルで個体間を伝播することが明らかになっている。また、硬膜移植やヒト下垂体由来成長ホルモン製剤投与といった医療行為を介してAβ病理が個体間を伝播し、時間を経て症候性の脳アミロイドアンギオパチー関連脳出血を引き起こす可能性も示唆されている。本研究では、オートクレーブ（AC）がAβ凝集体のβシート構造を減少させ、seeding効果を低下させることを明らかにした。この結果は、ACがAβ凝集体の個体間伝播を予防しうる可能性を示唆し、本研究成果はAβ凝集体の個体間伝播を抑制する不活化法の開発につながる。

研究成果

• [国際共同研究] チュービンゲン大学(ドイツ)
• [国際共同研究] チュービンゲン大学(ドイツ)
• [国際共同研究] チュービンゲン大学(ドイツ)
• [国際共同研究] チュービンゲン大学(ドイツ)
• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid cytokines and metalloproteinases in cerebral amyloid angiopathy-related inflammation (2021)
  • 著者名/発表者名: Sakai K, Noguchi-Shinohara M, Ikeda T, Hamaguchi T, Ono K, Yamada M
  • 雑誌名: Acta Neurol Scand 巻: 143 号: 4 ページ: 450-457
  • DOI: 10.1111/ane.13382
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Rosmarinic acid suppresses tau phosphorylation and cognitive decline by downregulating the JNK signaling pathway. (2021)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kayama T, Noguchi-Shinohara M, Hamaguchi T, Yamada M, Abe K, Kobayashi S.
  • 雑誌名: npj Science of Food 巻: 5 号: 1 ページ: 1-1
  • DOI: 10.1038/s41538-021-00084-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Spontaneous MEG activity of the cerebral cortex during eyes closed and open discriminates Alzheimer’s disease from cognitively normal older adults (2020)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Yoshihisa、Kikuchi Mitsuru、Noguchi-Shinohara Moeko、Iwasa Kazuo、Kameya Masafumi、Hirosawa Tetsu、Yoshita Mitsuhiro、Ono Kenjiro、Samuraki-Yokohama Miharu、Yamada Masahito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 9132-9132
  • DOI: 10.1038/s41598-020-66034-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Costs and resource use associated with community-dwelling patients with Alzheimer's disease in Japan: baseline results from the prospective observational GERAS-J study. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakanishi M, Igarashi A, Ueda K, Brnabic AJM, Treuer T, Sato M, Kahle-Wrobleski K, Meguro K, Yamada M, Mimura M, Arai H.
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 74 号: 1 ページ: 127-138
  • DOI: 10.3233/jad-190811
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Study design and baseline characteristics of a population-based prospective cohort study of dementia in Japan: the Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia (JPSC-AD). (2020)
  • 著者名/発表者名: Ninomiya T, Nakaji S, Maeda T, Yamada M, Mimura M, Nakashima K, Mori T, Takebayashi M, Ohara T, Hata J, Kokubo Y, Uchida K, Taki Y, Kumagai S, Yonemoto K, Yoshida H, Muto K, Momozawa Y, Akiyama M, Kubo M, Ikeda M, Kanba S, Kiyohara Y.
  • 雑誌名: Environmental Health and Preventive Medicine 巻: 25 号: 1 ページ: 64-64
  • DOI: 10.1186/s12199-020-00903-3
  • NAID: 210000158612
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Safety and efficacy of Melissa officinalis extract containing rosmarinic acid in the prevention of Alzheimer’s disease progression (2020)
  • 著者名/発表者名: Noguchi-Shinohara Moeko、Ono Kenjiro、Hamaguchi Tsuyoshi、Nagai Toshitada、Kobayashi Shoko、Komatsu Junji、Samuraki-Yokohama Miharu、Iwasa Kazuo、Yokoyama Kunihiko、Nakamura Hiroyuki、Yamada Masahito
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 18627-18627
  • DOI: 10.1038/s41598-020-73729-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 脳アミロイドアンギオパチー（脳アミロイド血管症） (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 6 ページ: 21-25
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of Sporadic Creutzfeldt-Jakob Disease and History of Neurosurgery to Identify Potential Iatrogenic Cases (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi Tsuyoshi、Sakai Kenji、Kobayashi Atsushi、Kitamoto Tetsuyuki、Ae Ryusuke、Nakamura Yosikazu、Sanjo Nobuo、Arai Kimihito、Koide Mizuho、Katada Fumiaki、Harada Masafumi、Murai Hiroyuki、Murayama Shigeo、Tsukamoto Tadashi、Mizusawa Hidehiro、Yamada Masahito
  • 雑誌名: Emerging Infectious Diseases 巻: 26 号: 6 ページ: 1140-1146
  • DOI: 10.3201/eid2606.181969
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of “sporadic CJD” with history of neurosurgery to identify potentially iatrogenic cases. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Sakai K, Kobayashi A, Kitamoto T, Ae R, Nakamura Y, Sanjo N, Arai K, Koide M, Katada F, Harada M, Murai H, Murayama S, Tsukamoto T, Mizusawa H, Yamada M.
  • 雑誌名: Emerg Infect Dis 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cerebral hemorrhagic stroke associated with cerebral amyloid angiopathy in young adults about 3 decades after neurosurgeries in their infancy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Komatsu J, Sakai K, Noguchi-Shinohara M, Aoki S, Ikeuchi T, Yamada M
  • 雑誌名: J Neurol Sci 巻: 399 ページ: 3-5
  • DOI: 10.1016/j.jns.2019.01.051
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age at onset in genetic prion disease and the design of preventive clinical trials (2019)
  • 著者名/発表者名: Minikel Eric Vallabh、Kitamoto Tetsuyuki、Mead Simon、et al(32人,18番目)
  • 雑誌名: Neurology 巻: 93 号: 2
  • DOI: 10.1212/wnl.0000000000007745
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Acquired cerebral amyloid angiopathy: An emerging concept (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamada Masahito、Hamaguchi Tsuyoshi、Sakai Kenji
  • 雑誌名: Prog Mol Biol Transl Sci 巻: 168 ページ: 85-95
  • DOI: 10.1016/bs.pmbts.2019.05.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] アミロイドβタンパクの伝播 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵口 毅、山田正仁
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 33 ページ: 31-38
  • 査読あり
• [雑誌論文] プリオンとプリオン様タンパク質の伝播 (2019)
  • 著者名/発表者名: 濵口 毅、山田正仁
  • 雑誌名: 老年期認知症研究会誌 巻: 22 ページ: 79-86
  • 査読あり
• [雑誌論文] 伝播からみたプリオン病と神経変性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁、濵口 毅
  • 雑誌名: 日本内科学会雑誌 巻: 108 ページ: 1979-1984
  • 査読あり
• [雑誌論文] The sulfation code for propagation of neurodegeneration (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Hamaguchi T
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 293 号: 27 ページ: 10841-10842
  • DOI: 10.1074/jbc.h118.003970
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 高速AFMによるタンパク質集合体のダイナミクスの観察 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中山隆宏、紺野宏記、山田正仁、小野賢二郎
  • 雑誌名: 生物物理 巻: 58 号: 2 ページ: 086-088
  • DOI: 10.2142/biophys.58.086
  • NAID: 130006594328
  • ISSN: 0582-4052, 1347-4219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] アルツハイマー病やパーキンソン病もプリオン病か (2017)
  • 著者名/発表者名: 濵口 毅、山田正仁
  • 雑誌名: Pharma Medica 巻: 35 ページ: 59-66
• [雑誌論文] 医原性Creutzfeldt-Jakob病におけるプリオン及びプリオン様タンパク質の伝播 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 雑誌名: Neuroinfection 巻: 22 ページ: 1-5
• [学会発表] Transmission of Aβ pathology leading to early-onset cerebral amyloid angiopathy in humans. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada M.
  • 学会等名: 2nd AAT-AD/PD Focus Meeting 2020
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 脳アミロイドアンギオパチーにおける炎症と認知症 (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁
  • 学会等名: 第32回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 脳間質液の排出障害と脳アミロイドアンギオパチー (2020)
  • 著者名/発表者名: 坂井健二、山田正仁
  • 学会等名: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] Evidence of Aβ propagation in human and animal models. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Yamada M.
  • 学会等名: 第61回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病（AD）類似の非AD型認知症と認知症防御因子の研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: 第2回九州大学漢方教育・診療研究会学術講演会
  • 招待講演
• [学会発表] 認知症は予防できるのか 専門医からみた予防の視点とエビデンスを考える (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: アルツハイマー病研究会第21回特別紙面学術シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] アルツハイマー病（AD）類似の非タウオパチー (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: 品川認知症対策協議会 第15回品川認知症勉強会
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドβ蛋白質のプリオン様伝播 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: 第35回日本老年精神医学会
  • 招待講演
• [学会発表] ヒトにおけるプリオン病と類縁疾患の伝播 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁、濵口 毅
  • 学会等名: 第60回日本神経病理学会総会学術研究会
  • 招待講演
• [学会発表] 伝播から見たプリオン病と神経変性疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: 第116回日本内科学会総会・講演会
  • 招待講演
• [学会発表] アミロイドーシスを予防し治療するための基礎と臨床 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 学会等名: 第30回日本医学会総会2019中部
  • 招待講演
• [学会発表] Cross-seeding effect of protein aggregates derived from foods on Aβ deposition in mouse brain. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Goto R, Ono K, Yamada M.
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Iatrogenic Aβ transmission. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizusawa H, Hamaguchi T, Yamada M.
  • 学会等名: 24th World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] Clinicopathological study of cerebral amyloid angiopathy-related cerebrovascular diseases in young adults about 3 decades after neurosurgeries in the early childhood. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Komatsu J, Sakai K, Aoki S, Ikeuchi T, Yamada M.
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium 2018（APPS2018）
  • 国際学会
• [学会発表] Transmission of amyloid β protein (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Yamada M
  • 学会等名: Asian Pacific Prion Symposium (APPS2017)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Iatrogenic Creutzfeldt-Jakob disease related to dura mater grafts (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Hamaguchi T, Sakai K, Noguchi-Shinohara M, Nozaki I, Taniguchi Y, Kobayashi A, Takeuchi A, Kitamoto T, Nakamura Y, Sanjo N, Tsukamoto T, Takao M, Murayama S, Iwasaki Y, Yoshida M, Shimizu H, Kakita A, Takahashi H, Suzuki H, Naiki H, Mizusawa H
  • 学会等名: PRION2017
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Possible transmission of cerebral β-amyloidosis via cadaveric dura mater graft (2017)
  • 著者名/発表者名: Hamaguchi T, Yamada M
  • 学会等名: 第36回日本認知症学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Possible human-to-human transmission of cerebral β-amyloidosis via cadaveric dura mater grafting (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Hamaguchi T, Taniguchi Y, Sakai K, Kitamoto T, Takao M, Murayama S, Iwasaki Y, Yoshida M, Shimizu H, Kakita A, Takahashi H, Suzuki H, Naiki H, Sanjo N, Mizusawa H
  • 学会等名: Alzheimer's Association International Conference (AAIC) 2017
  • 国際学会
• [図書] Stroke Revisited: Pathophysiology of Stroke (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada M, Sakai K, Hamaguchi T, Noguchi-Shinohara M
  • 総ページ数: 291
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811014291
• [図書] 今日の治療指針 2020年版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 総ページ数: 2192
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260039390
• [図書] 新臨床内科学 第10版 (2020)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 総ページ数: 2002
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260038065
• [図書] 内科学書 改訂第９版 Vol.6 血液・造血器疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田正仁
  • 総ページ数: 3672
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747491
• [図書] アルツハイマー病 発症メカニズムと新規診断法・創薬・治療開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 濵口 毅、山田正仁
  • 総ページ数: 460
  • 出版者: エヌ・ティー・エス
• [備考] 金沢大学大学院 医薬保健学総合研究科 医学専攻 脳老化・神経病態学（脳神経内科学）
  • URL: http://neurology.w3.kanazawa-u.ac.jp/
• [備考] 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科 医学専攻 脳老化・神経病態学(脳神経内科学)ホームページ
  • URL: http://neurology.w3.kanazawa-u.ac.jp
• [備考] 金沢大学大学院医薬保健学総合研究科神経内科 医学専攻 脳老化・神経病態学（神経内科学）ホームページ
  • URL: http://neurology.w3.kanazawa-u.ac.jp