神経変性疾患の包括的分子病態解明に基づく次世代型治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17H04196
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 阿部 康二 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 教授 (20212540)
• 研究分担者: 太田 康之 岡山大学, 大学病院, 講師 (20746854) ; 山下 徹 岡山大学, 医歯薬学総合研究科, 講師 (60644408)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2018年度: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2017年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / ALS / アルツハイマー型認知症 / フリーラジカル / 酸化ストレス / 核細胞質輸送障害

研究成果の概要

近年確立した脳血流低灌流を伴う認知症モデルマウスを用いた実験により、エダラボン治療により運動機能および認知機能障害の大幅に改善できることを明らかにした。また酸化ストレス可視化ALSモデルマウスを確立し、ALS発症早期で脊髄および下肢筋の酸化ストレスの発現が増強することを明らかにした。またALS患者脊髄における血流および糖代謝をPET検査で評価し、ALS頸髄において糖代謝が異常亢進を起こしている一方で血流増加を認めないことを明らかにした。さらに新しいペプチドーム解析技術を用いた探索的研究の結果、軽度認知機能障害（MCI） とアルツハイマー病（AD）に特異的な 4 種類のペプチドを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、神経変性疾患共通（普遍性のある）の分子病態解明のため、酸化ストレスと核細胞質輸送障害、蛋白ゲル化異常の相互関与に注目した挑戦的かつ総合的研究である。課題申請者らが発見したAsidanの病態も、欧米で特に多いC9orf72遺伝子異常との類似点から、神経変性疾患共通病態への関与に注目し解明を目指しており、本研究成果は国際的にも重要なインパクトを与えうる。本研究では神経変性疾患共通の分子病態解明および新規治療法開発につながる可能性があり、この課題研究から得られた成果は、将来的には神経変性疾患共通の根本的治療法の確立に道を開き、国際的にも波及効果の高い貢献をもたらすものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] A New Serum Biomarker Set to Detect Mild Cognitive Impairment and Alzheimer's Disease by Peptidome Technology. (2020)
  • 著者名/発表者名: Abe K, Shang J, Shi X, Yamashita T, Hishikawa N, Takemoto M, Morihara R, Nakano Y, Ohta Y, Deguchi K, Ikeda M, Ikeda Y, Okamoto K, Shoji M, Takatama M, Kojo M, Kuroda T, Ono K, Kimura N, Matsubara E, Osakada Y, Wakutani Y, Takao Y, Higashi Y, Asada K, Senga T, Lee LJ, Tanaka K
  • 雑誌名: J Alzheimers Dis. 巻: 73(1) 号: 1 ページ: 217-227
  • DOI: 10.3233/jad-191016
  • NAID: 120006949464
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and Pathological Benefits of Edaravone for Alzheimer’s Disease with Chronic Cerebral Hypoperfusion in a Novel Mouse Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Feng Tian、Yamashita Toru、Shang Jingwei、Shi Xiaowen、Nakano Yumiko、Morihara Ryuta、Tsunoda Keiichiro、Nomura Emi、Sasaki Ryo、Tadokoro Koh、Matsumoto Namiko、Hishikawa Nozomi、Ohta Yasuyuki、Abe Koji
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 71 号: 1 ページ: 327-339
  • DOI: 10.3233/jad-190369
  • NAID: 120006776434
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Imaging Hypoxic Stress and the Treatment of Amyotrophic Lateral Sclerosis with Dimethyloxalylglycine in a Mice Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Emi、Ohta Yasuyuki、Tadokoro Koh、Shang Jingwei、Feng Tian、Liu Xia、Shi Xiaowen、Matsumoto Namiko、Sasaki Ryo、Tsunoda Keiichiro、Sato Kota、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Yamashita Toru、Kuchimaru Takahiro、Kizaka-Kondoh Shinae、Abe Koji
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 415 ページ: 31-43
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.06.025
  • 査読あり
• [雑誌論文] Twendee X Ameliorates Phosphorylated Tau, α-Synuclein and Neurovascular Dysfunction in Alzheimer's Disease Transgenic Mice With Chronic Cerebral Hypoperfusion (2019)
  • 著者名/発表者名: Liu Xia、Yamashita Toru、Shang Jingwei、Shi Xiaowen、Morihara Ryuta、Huang Yong、Sato Kota、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Ohta Yasuyuki、Abe Koji
  • 雑誌名: Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases 巻: 28 号: 10 ページ: 104310-104310
  • DOI: 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2019.104310
  • NAID: 120006885619
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic cerebral hypoperfusion alters amyloid-β transport related proteins in the cortical blood vessels of Alzheimer’s disease model mouse (2019)
  • 著者名/発表者名: Shang Jingwei、Yamashita Toru、Tian Feng、Li Xianghong、Liu Xia、Shi Xiaowen、Nakano Yumiko、Tsunoda Keiichiro、Nomura Emi、Sasaki Ryo、Tadokoro Koh、Sato Kota、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Ohta Yasuyuki、Abe Koji
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1723 ページ: 146379-146379
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2019.146379
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic Cerebral Hypoperfusion Activates the Coagulation and Complement Cascades in Alzheimer's Disease Mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Shi Xiaowen、Ohta Yasuyuki、Liu Xia、Shang Jingwei、Morihara Ryuta、Nakano Yumiko、Feng Tian、Huang Yong、Sato Kota、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Yamashita Toru、Abe Koji
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 416 ページ: 126-136
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2019.07.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Acute Anti-Inflammatory Markers ITIH4 and AHSG in Mice Brain of a Novel Alzheimer’s Disease Model (2019)
  • 著者名/発表者名: Shi Xiaowen、Ohta Yasuyuki、Liu Xia、Shang Jingwei、Morihara Ryuta、Nakano Yumiko、Feng Tian、Huang Yong、Sato Kota、Takemoto Mami、Hishikawa Nozomi、Yamashita Toru、Abe Koji
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 68 号: 4 ページ: 1667-1675
  • DOI: 10.3233/jad-181218
  • NAID: 120006839252
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical Benefits of Antioxidative Supplement Twendee X for Mild Cognitive Impairment: A Multicenter, Randomized, Double-Blind, and Placebo-Controlled Prospective Interventional Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadokoro Koh、Morihara Ryuta、Abe Koji et al.,
  • 雑誌名: Journal of Alzheimer's Disease 巻: 71 号: 3 ページ: 1063-1069
  • DOI: 10.3233/jad-190644
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced oxidative stress and the treatment by edaravone in mice model of amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Huang Y, Liu X, Shi X, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K, Takemoto M, Yamashita T, Abe K.
  • 雑誌名: J Neurosci Res. 巻: Epub ahead of print 号: 5 ページ: 607-619
  • DOI: 10.1002/jnr.24368
  • NAID: 120006776453
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detecting spinal pyramidal tract of amyotrophic lateral sclerosis patients with diffusion tensor tractography. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukui Y, Hishikawa N, Sato K, Nakano Y, Morihara R, Shang J, Takemoto M, Ohta Y, Yamashita T, Abe K.
  • 雑誌名: Neurosci Res. 巻: Epub ahead of print ページ: 58-63
  • DOI: 10.1016/j.neures.2017.11.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Flow-metabolism uncoupling in the cervical spinal cord of ALS patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hatakeyama T, Sato K, Fukui Y, Hishikawa N, Ohta Y, Nishiyama Y, Kawai N, Tamiya T, Abe K.
  • 雑誌名: Neurol Sci. 巻: 38 号: 4 ページ: 659-665
  • DOI: 10.1007/s10072-017-2823-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Potential multisystem degeneration in Asidan patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Yamashita T, Hishikawa N, Sato K, Matsuzono K, Tsunoda K, Hatanaka N, Takemoto M, Takemi T, Takamatsu K, Abe K
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 373 ページ: 216-222
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.01.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Behavioral and affective features of amyotrophic lateral sclerosis patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Sato K, Takemoto M, Takahashi Y, Morihara R, Nakano Y, Tsunoda K, Nomura E, Hishikawa N, Yamashita T, Abe K
  • 雑誌名: J Neurol Sci. 巻: 381 ページ: 119-125
  • DOI: 10.1016/j.jns.2017.08.024
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant distributions of nuclear pore complex proteins in ALS mice and ALS patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shang J, Yamashita T, Nakano Y, Morihara R, Li X, Feng T, Liu X, Huang Y, Fukui Y, Hishikawa N, Ohta Y, Abe K
  • 雑誌名: Neuroscience. 巻: 350 ページ: 158-168
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2017.03.024
  • 査読あり
• [学会発表] Therapeutic benefits of edaravone for enhanced oxidative stress in mice model of amyotrophic lateral sclerosis. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Liu X, Shi X, Hishikawa N, Takemoto M, Yamashita T, Abe K
  • 学会等名: BRAIN & BRAIN PET 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Reduction of intracerebral hemorrhage by rivaroxaban after tPA thrombolysis is associated with downregulation of PAR-1 and PAR-2 (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Morihara R, Kono S, Shang J, Nakano Y, Sato K, Hishikawa N, Ohta Y, Heitmeier S, Perzborn E, Abe K
  • 学会等名: BRAIN & BRAIN PET 2019
  • 国際学会
• [学会発表] In vivo direct reprogramming of glial linage to mature neurons after cerebral ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Shang J, Nakano Y, Morihara R, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Ohta Y, Abe K
  • 学会等名: Asia Pacific Stroke Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Animal models of vascular cognitive impairment (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Abe K
  • 学会等名: Asia Pacific Stroke Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Therapeutic effects of edaravone for enhanced oxidative stress in amyotrophic lateral sclerosis mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Nomura E, Shang J, Feng T, Nakano Y, Hishikawa N, Sato K, Takemoto M, Yamashita T, Omote Y, Abe K
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ALS幹細胞治療の新展開 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下徹、阿部康二
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] パーキンソン病とレビー小体型認知症の検査所見やmicrobleeds出現頻度の違いについて (2019)
  • 著者名/発表者名: 武本麻美、佐藤恒太、太田康之、山下徹、菱川望、阿部康二
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 新規遺伝性疾患 Asidan (SCA36)におけるDAT scanの特徴 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田康之、山下徹、菱川望、佐藤恒太、角田慶一郎、幡中典子、武本麻美、商敬偉、阿部康二
  • 学会等名: 第42回日本脳神経CI学会総会
• [学会発表] MRI・DAT SPECTでパーキンソニズムの左右差に合致した異常所見を認めた日本脳炎の一例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 田所功、太田康之、佐藤恒太、前木孝洋、武本麻美、菱川望、山下徹、田島茂、林昌宏、阿部康二
  • 学会等名: 第42回日本脳神経CI学会総会
• [学会発表] 新規酸化ストレスイメージングによるALSへのエダラボン治療効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 太田康之、野村恵美、山下徹、馮田、佐藤恒太、武本麻美、菱川望、表芳夫、阿部康二
  • 学会等名: 第37回日本神経治療学会
• [学会発表] Clinical predictors of Alzheimer’s disease progression (2019)
  • 著者名/発表者名: Hishikawa N, Omote Y, Shang J, Takemoto M, Yamashita T, Ohta Y, Abe K
  • 学会等名: 第38回 日本認知症学会学術集会
• [学会発表] 細胞移植による神経再生療法 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山下徹、阿部康二
  • 学会等名: 第10回日本脳血管・認知症学会総会（Vas-Cog Japan 2019）
  • 招待講演
• [学会発表] Flow-metabolism uncoupling in the cervical spinal cord of ALS patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Nakano Y, Morihara R, Shang J, Sato K, Hishikawa N, Ohta Y, Abe K
  • 学会等名: The 11th Pan Pacific Symposium on Stem Cells and Cancer Research
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical features of Asidan patients with DWEP. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Yamashita T, Hishikawa N, Sato K, Tsunoda K, Hatanaka N, Takemoto M, Abe K
  • 学会等名: The 2nd Asidan/SCA36 international symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical characterization of Asidan in Japan. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Ohta Y, Abe K
  • 学会等名: The 2nd Asidan/SCA36 international symposium
  • 国際学会
• [学会発表] The pathological role of P413L variant chromogranin B as disease modifier in female amyotrophic lateral sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Soucy G, Phaneuf D, Audet JN, Gros-Louis F, Yamashita T, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Julien JP, Abe K
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] ALSモデルマウス骨格筋における酸化ストレスの関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田康之、野村恵美、商敬偉、山下徹、馮田、黄永、佐藤恒太、武本麻美、菱川望、阿部康二
  • 学会等名: 日本筋学会第4回学術集会
• [学会発表] Chronic Cerebral Hypoperfusion Accelerates Alzheimer’s Disease Pathology with Cerebrovascular Remodeling in a Novel Mouse Model (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Zhai Y, Nakano Y, Morihara R, Shang J, Abe K
  • 学会等名: BRAIN 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ALS患者頚髄では糖代謝と血流のuncouplingが起きている (2017)
  • 著者名/発表者名: 山下徹、畠山哲宗、佐藤恒太、中野由美子、森原隆太、商敬偉、福井祐介、菱川望、太田康之、西山佳宏、河井信行、田宮隆、阿部康二
  • 学会等名: 第60回日本脳循環代謝学会学術集会
• [学会発表] The role of variant chromogranin B as disease modifier in Japanese female amyotrophic lateral sclerosis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohta Y, Soucy G, Phaneuf D, Audet JN, Gros-Louis F, Yamashita T, Sato K, Takemoto M, Hishikawa N, Julien JP, Abe K
  • 学会等名: XXIII World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] 虚血負荷によるTDP43、FUS/TLSの発現亢進と神経細胞保護効果の関係 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中野由美子、孫淼、山下徹、森原隆太、佐藤恒太、菱川望、太田康之、阿部康二
  • 学会等名: 第17回日本抗加齢医学会総会
• [学会発表] 新しいSCA/ALS crossroad mutation AsidanのDWEP現象 (2017)
  • 著者名/発表者名: 太田康之、山下徹、佐藤恒太、幡中典子、角田慶一郎、武本麻美、菱川望、阿部康二
  • 学会等名: 第5回日本難病医療ネットワーク学会学術集会
• [備考] 少量の血液から認知症リスクが診断可能に！認知症リスクの指標となる血中ペプチドバイオマーカーを発見
  • URL: https://www.okayama-u.ac.jp/tp/release/release_id699.html