血液脳関門構成細胞のクロストークを利用した中枢神経自己免疫疾患新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H04197
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 山口大学
• 研究代表者: 神田 隆 山口大学, 大学院医学系研究科, 教授 (40204797)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,900千円 (直接経費: 13,000千円、間接経費: 3,900千円); 2019年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2018年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2017年度: 8,580千円 (直接経費: 6,600千円、間接経費: 1,980千円)
• キーワード: 血液脳関門 / ペリサイト / 内皮細胞 / 低分子化合物 / アストロサイト / 脂質メディエーター / ぺリサイト / 免疫 / 薬物送達 / 脳神経疾患

研究成果の概要

生理活性化合物ライブラリーから血液脳関門(Blood-brain barrier: BBB)に作用する化合物を選定し、該当する脂質メディエーター受容体リガンド20種類をBBBマルチ培養モデルに投与した結果、2種類の化合物EP4 agonistとS1P5 agonistで、BBBの調節因子である神経栄養因子BDNFの産生能が亢進した。これらの化合物は、AST単培養群でも有意に神経栄養因子BDNFの産生能を亢進させることから、候補化合物がEC/PCTを通過しASTに直接作用することでBDNFの産生分泌を亢進する可能性が高いと考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回同定した2種類の脂溶性化合物は、中枢神経内での神経栄養因子の産生を促すことによって中枢神経実質の内部環境を神経再生の方向に改変する神経変性疾患治療薬のリード化合物としての可能性があるだけでなく、BBB調節のための栄養因子の分泌を人為的に制御できる可能性があり、高分子治療薬を中枢神経内に流入させる際の補助治療薬となりうると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] GRP78 antibodies damage the blood-brain barrier and relate to cerebellar degeneration in Lambert-Eaton myasthenic syndrome. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Takeshita Y, Sano Y, Hamamoto Y, Shiraishi H, Sato T, Yoshimura S, Maeda T, Fujikawa S, Nishihara H, Kitanosono H, Tsujino A, Motomura M, Kanda T.
  • 雑誌名: Brain. 巻: 142 号: 8 ページ: 2253-2264
  • DOI: 10.1093/brain/awz168
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased IP-10 production by blood-nerve barrier in multifocal acquired demyelinating sensory and motor neuropathy and multifocal motor neuropathy. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu F, Oishi M, Sawai S, Beppu M, Misawa S, Matsui N, Miyashiro A, Maeda T, Takeshita Y, Nishihara H, Sano Y, Sato R, Kaji R, Kuwabara S, Kanda T.
  • 雑誌名: J Neurol Neurosurg Psychiatry 巻: 90 号: 4 ページ: 444-450
  • DOI: 10.1136/jnnp-2018-319270
  • NAID: 120006713015
  • 査読あり
• [雑誌論文] GRP 78 antibodies are associated with clinical phenotype in neuromyelitis optica (2019)
  • 著者名/発表者名: Shimizu Fumitaka、Takeshita Yukio、Hamamoto Yuka、Nishihara Hideaki、Sano Yasuteru、Honda Masaya、Sato Ryota、Maeda Toshihiko、Takahashi Toshiyuki、Fujikawa Susumu、Kanda Takashi
  • 雑誌名: Annals of Clinical and Translational Neurology 巻: 6 号: 10 ページ: 2079-2087
  • DOI: 10.1002/acn3.50905
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fingolimod promotes blood-nerve barrier properties in vitro (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishihara Hideaki、Maeda Toshihiko、Sano Yasuteru、Ueno Maho、Okamoto Nana、Takeshita Yukio、Shimizu Fumitaka、Koga Michiaki、Kanda Takashi
  • 雑誌名: Brain and Behavior 巻: 8 号: 4
  • DOI: 10.1002/brb3.924
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A perfused human blood-brain barrier on-a-chip for high throughoutput assessment of barrier function and antibody transport. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nienke R Wevers, Dhanesh G Kasi, Taylor Gray, Karlijn J Wilschut, Benjamin Smith, Remko van Vught, Fumitaka Shimizu, Yasuteru Sano, Takashi Kanda, Graham Marsh, Sebastiaan J Trietsch, Paul Vulto, Henriette L Lanz, Birgit Obermeier
  • 雑誌名: Fluids Barriers CNS 巻: 15 号: 1 ページ: 23-23
  • DOI: 10.1186/s12987-018-0108-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucose-regulated protein 78 autoantibody associates with blood-brain barrier disruption in neuromyelitis optica. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Kritin L. Schaller, Gregory P. Owens, Anne C. Cotleur, Debra Kellner, Yukio Takeshita, Birgit Obermeier, Thomas J. Kryzer, Yasuteru Sano, Takashi Kanda, Vanda A. Lennon, Richard M. Ransohoff, Jeffrey L. Bennett
  • 雑誌名: SciTransl Med 巻: 9 号: 397 ページ: 49-53
  • DOI: 10.1126/scitranslmed.aai9111
  • 査読あり / 国際共著
• [学会発表] シンポジウム：「神経免疫疾患の病態解明への多面的アプローチ」血液脳関門からのアプローチ (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門の人為的操作：中枢神経疾患の新しい治療へ (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経免疫疾患治療の進歩．シンポジウム１ 「自己免疫疾患治療の進歩 平成から令和へ」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 教育講演：神経系を侵す自己免疫疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第47回日本臨床免疫学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation in anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Ryo Ogawa, Kanako Hara, Toshiyuki Takahashi, Yukio Takeshita, Tatsuro Misu, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Ichiro Nakashima, Kazuo Fujihara, Takashi Kanda
  • 学会等名: Sendai Conference 2019
• [学会発表] Blood-brain barrier-activation in anti-myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody associated disorders. (2019)
  • 著者名/発表者名: Fumitaka Shimizu, Ryo Ogawa, Kanako Hara, Toshiyuki Takahashi, Yukio Takeshita, Tatsuro Misu, Yasuteru Sano, Toshihiko Maeda, Susumu Fujikawa, Ichiro Nakashima, Kazuo Fujihara, Takashi Kanda
  • 学会等名: ECTRIMS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] The effect of Neuromyelitis Optica (NMO)-IgG and anti-IL-6 receptor monoclonal antibody (SA237;satralizumab) for barrier function at the Blood-Brain Barrier in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukio Takeshita, Kenichi Serizawa, Susumu Fujikawa, Fumitaka Shimizu, Toshihiko Maeda, Yasuteru Sano, Michiaki Koga, Takashi Kanda
  • 学会等名: 第60回日本神経学会学術集会
• [学会発表] The effect of Neuromyelitis Optica (NMO)-IgG and anti-IL-6 receptor monoclonal antibody (SA237;satralizumab) for barrier function at the Blood-Brain Barrier in vitro (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukio Takeshita, Kenichi Serizawa, Susumu Fujikawa, Fumitaka Shimizu, Toshihiko Maeda, Yasuteru Sano, Michiaki Koga, Takashi Kanda
  • 学会等名: ECTRIMS 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Identification of targeted membrane antigens of human brain microvascular endothelial cells in relapsing-remitting multiple sclerosis． (2019)
  • 著者名/発表者名: Yukio Takeshita, Susumu Fujikawa, Tomohiro Makino, Masato Hoshino, Takeshi Hanada, Makoto Masumura, Hideaki Nishihara, Toshihiko Maeda, Fumitaka Shimizu, Yasuteru Sano, Michiaki Koga, Takashi Kanda
  • 学会等名: XXIV World Congress of Neurology
  • 国際学会
• [学会発表] BBB構成細胞による継時的バリア評価モデルの開発とIL-6受容体阻害が視神経脊髄炎のBBB破綻に与える効果検証 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹下幸男, 芹澤賢一, 藤川 晋, 清水文崇, 藤澤美和子, 古賀道明, 神田 隆
  • 学会等名: 第31回日本神経免疫学会学術集会
• [学会発表] The barrier effect of the components of the blood-brain barrier and the blood-nerve barrier in vitro. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Fujikawa S, Shimizu F, Maeda T, Sano Y, Koga M, Kanda T.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] Construction of the new multi-cultured in vitro blood-brain barrier model under shear forces. (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujikawa S, Takeshita Y, Maeda T, Shimizu F, Sano Y, Kanda T.
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
• [学会発表] 再発寛解型多発性硬化症における微小脳血管膜蛋白に対する標的抗原分子の同定法の確立 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹下幸男，藤川 晋，牧野智宏，星野将人，花田雄志，升村 誠，西原秀昭，前田敏彦，清水文崇，佐野泰照，古賀道明，神田 隆
  • 学会等名: 第30回神経免疫学会学術集会
• [学会発表] The new in vitro blood-brain barrier (BBB) model under shear forces with multi-culture of BBB components in multiple sclerosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Fujikawa S, Maeda T, Shimizu F, Sano Y, Kanda T.
  • 学会等名: 34th Congress of ECTRIMS 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Destruction and repair of blood-brain barrier in neuroimmunological disoders (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanda T
  • 学会等名: 第41回日本神経科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経系のバリアー機能とその分子構造 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第３０回日本神経免疫学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液脳関門・血液末梢神経関門モデルからの創薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: 神田 隆
  • 学会等名: 第59回日本神経学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] The effect of blood-brain barrier (BBB)-specific laminins for barrier function with a new in vitro BBB model incorporating multi-culturing system of BBB components. (2017)
  • 著者名/発表者名: Takeshita Y, Fujikawa S, Shimizu F, Sano Y, Maeda T, Kanda T
  • 学会等名: 23rd World Congress of Neurology
  • 国際学会