糖・脂質代謝異常及び糖尿病性合併症におけるPin1の関与と治療標的としての応用

• 研究課題/領域番号: 17H04200
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 浅野 知一郎 広島大学, 医系科学研究科(医), 教授 (70242063)
• 研究分担者: 中津 祐介 広島大学, 医系科学研究科(医), 講師 (20452584) ; 山本屋 武 広島大学, 医系科学研究科(医), 助教 (50760013)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 17,030千円 (直接経費: 13,100千円、間接経費: 3,930千円); 2019年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2018年度: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2017年度: 8,970千円 (直接経費: 6,900千円、間接経費: 2,070千円)
• キーワード: Pin1 / 糖尿病 / 肥満 / 代謝 / メタボリックシンドローム / 糖代謝 / 脂質代謝 / 熱産生 / Ｐｉｎ１ / 基礎代謝 / ＰＲＤＭ１６ / 腎症 / 糖・脂質代謝 / 網膜症 / 脂肪細胞 / プロリン異性化酵素

研究成果の概要

我々はプロリン異性化酵素Pin1が、過栄養状態のマウスの肝臓、筋肉、脂肪組織で顕著に増加することを見出し、糖・脂質代謝異常への関与について解明を進めた。肝や脂肪細胞では、Pin1は多数のシグナル伝達や転写因子に結合することで、脂肪蓄積や脂肪細胞分化促進の一方、熱産生の抑制因子であることを報告した。具体的な標的タンパクとしては、IRS-1、Crtc2、AMPK、PRDM16、SIK2等の代謝調節に重要な複数のタンパクが含まれ、肝や脂肪細胞では脂肪蓄積や炎症などの代謝異常に不可欠な関与をしていることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

我々の一連の研究成果より、肥満や脂肪感を含めたメタボリックシンドロームの発症にPin1が必須の役割を果たしていることが明らかとなった。実際、Pin1の遺伝子欠損マウスは、これらの疾患の発症に抵抗性である。従って、Pin1の活性を抑制する薬剤が治療方法になりうることが示された。我々は、その目的を目指しており、多数のPin1阻害化合物を開発しており、社会的意義のある成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 in metabolic reprogramming of cancer cells. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Ono, H., Inoue, MK., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Cancer Lett. 巻: 470 ページ: 106-114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Anti-inflammatory effects of miRNA-146a induced in adipose and periodontal tissues. (2020)
  • 著者名/発表者名: Sanada, T., Sano, T., Sotomaru, Y., Alshargabi, R., Yamawaki, Y., Yamashita, A., Matsunaga, H., Iwashita, M., Shinjo, T., Kanematsu, T., Asano, T., and Nishimura, F.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 22 ページ: 100757-100757
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible Involvement of Normalized Pin1 Expression Level and AMPK Activation in the Molecular Mechanisms Underlying Renal Protective Effects of SGLT2 Inhibitors in Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue, MK., Matsunaga, Y., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ueda, K., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Iwashita, M., Sano, T., Nishimura, F., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., and Asano, T
  • 雑誌名: Diabetol. Metab. Syndr. 巻: 11 ページ: 57-57
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu, Y., Matsunaga, Y., Yamamotoya, T., Sano, T., Yamawaki, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ryo, A., Ono, H., Minamino, T., Takahashi, SI., Ohno, H., Yoneda, M., Takahashi, K., Ishihara, H., Katagiri, H., Nishimura, F., Kanematsu, T., Yamada, T.,and Asano, T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pin1 Plays Essential Roles in NASH Development by Modulating Multiple Target Proteins (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue, MK., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Hasei, S., Kanamoto, M., Naitou, M., Matsunaga, Y., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kushiyama, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Cells 巻: 8 ページ: 1545-1545
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Exerts an Anti-Inflammatory Action and Protects Against Diabetic Nephropathy Development in KK-Ay Obese Diabetic Mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuno, Y., Yamamotoya, T., Nakatsu, Y., Ueda, K., Matsunaga, Y., Inoue, MK., Sakoda, H., Fujishiro, M., Ono, H., Kikuchi, T., Takahashi, M., Morii, K., Sasaki, K., Masaki, T., Asano, T., and Kushiyama, A.
  • 雑誌名: Int. J. Mol. Sci. 巻: 20 ページ: 4680-4680
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Binds to and Stabilizes Acetyl CoA Carboxylase 1 Protein, Thereby Supporting Cancer Cell Proliferation (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda, K., Nakatsu, Y., Yamamotoya, T., Ono, H., Inoue, Y., Inoue, MK., Mizuno, Y., Matsunaga, Y., Kushiyama, A., Sakoda, H., Fujishiro, M., Takahashi, SI., Matsubara, A., and Asano, T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl isomerase Pin1 binds to and stabilizes acetyl CoA carboxylase 1 protein, thereby supporting cancer cell proliferation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Ueda K, Nakatsu Y, Yamamotoya T, Ono H, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Matsunaga Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Takahashi SI, Matsubara A, Asano T.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 10 ページ: 1637-1648
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 26 ページ: 3221-3230
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem 巻: 10 ページ: 2174-2174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] IRS-2 deubiquitination by USP9X maintains anchorage-independent cell growth via Erk1/2 activation in prostate carcinoma cell line. (2018)
  • 著者名/発表者名: Furuta H, Yoshihara H, Fukushima T, Yoneyama Y, Ito A, Worrall C, Girnita A, Girnita L, Yoshida M, Asano T, Komada M, Kataoka N, Chida K, Hakuno F, Takahashi SI.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 33871-33883
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Suppresses the Progression of IgA Nephropathy, Possibly via Its Anti-Inflammatory and Anti-Fibrotic Effects in the gddY Mouse Model. (2018)
  • 著者名/発表者名: Inoue MK, Yamamotoya T, Nakatsu Y, Ueda K, Inoue Y, Matsunaga Y, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Morii K, Sasaki K, Masaki T, Suzuki Y, Asano T, Kushiyama A.
  • 雑誌名: Int J Mol Sci. 巻: 19
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Development of Pin1 inhibitors and their potential as therapeutic agents. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Ueda K, Yamamotoya T, Inoue Y, Inoue MK, Mizuno Y, Kushiyama A, Ono H, Fujishiro M, Ito H, Okabe T, Asano T.
  • 雑誌名: Curr Med Chem. 巻: 10 ページ: 2174-2174
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] 骨格筋Pin1は、運動機能及び糖代謝を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介、中井 菜摘、伊藤 輝、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、水野 優、味八木 茂、安達 伸生、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2019)
  • 著者名/発表者名: 井上 賢紀、中津 祐介、松永 泰花、山本屋 武、上田 晃司、井上 由貴、水野 優、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪細胞のTrk-fused gene (TFG)による代謝制御機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、長谷井 俊、中津 祐介、井上 賢紀、迫田 秀之、藤城 緑、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] キサンチンオキシターゼ阻害薬febuxostatによる糖尿病性腎症の改善とその作用機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水野 優、中津 祐介、山本屋 武、上田 晃司、井上 賢紀、藤城 緑、迫田 秀之、櫛山 暁史、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Pin1 and Trk-fused gene (TFG): novel regulators for beta-cell mass and function (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武、中津 祐介、櫛山 暁史、石原 寿光、浅野 知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎障害の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上 賢紀，中津 祐介，松永 泰花，山本屋 武，上田 晃嗣， 井上 由貴，櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野地一郎、河津捷二
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津 祐介，山本屋 武，上田 晃嗣，井上 賢紀，井上 由貴， 櫛山 暁史，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤城 緑，櫛山 暁史，山口 賢，渡邉健太郎，江頭富士子， 岡本真由美，村瀬 貴代，中村 敬志，山本屋 武，中津 祐介， 浅野知一郎，石原 寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG) の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本屋 武，中津 祐介，上田 晃嗣，井上 賢紀，迫田 秀之， 藤城 緑，櫛山 暁史，石原 寿光，浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬によるマウス糖尿病性腎症の改善及び、腎Pin1発現量の是正とAMPK活性化の関与 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井上賢紀、中津祐介、松永泰花、山本屋武、上田晃嗣、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] マクロファージにおける糖代謝による活性酸素産生とインスリン抵抗性 (2018)
  • 著者名/発表者名: 櫛山暁史、菊池貴子、迫田秀之、藤城緑、山本屋武、山崎広貴、中津祐介、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] プロリン異性化酵素Pin1による脂肪蓄積制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中津祐介、山本屋武、上田晃嗣、井上賢紀、井上由貴、櫛山暁史、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 2型糖尿病を対象としたキサンチン酸化還元酵素の血管合併症発症および進展に対する影響に関する探索研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 藤城緑、櫛山暁史、山口賢、渡辺健太郎、江頭富士子、岡本真由美、村瀬貴代、中村敬志、山本屋武、中津祐介、浅野知一郎、石原寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Trk-fused gene (TFG)の糖代謝調節における役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山本屋武、中津祐介、上田晃嗣、井上賢紀、迫田秀之、藤城緑、櫛山暁史、石原寿光、浅野知一郎
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会