知覚神経によるがんの増大、転移の制御

• 研究課題/領域番号: 17H04377
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態科学系歯学・歯科放射線学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 米田 俊之 大阪大学, 歯学研究科, 招へい教員 (80142313)
• 研究分担者: 波多 賢二 大阪大学, 歯学研究科, 准教授 (80444496)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 16,770千円 (直接経費: 12,900千円、間接経費: 3,870千円); 2019年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円); 2018年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2017年度: 5,720千円 (直接経費: 4,400千円、間接経費: 1,320千円)
• キーワード: がん / 知覚神経 / 骨転移 / 骨 / プロトンポンプ / TRPV1 / 骨痛 / 神経

研究成果の概要

がんの進展により激しい痛み(がん性疼痛)が誘発される。しかし、がん性疼痛の仕組みは不明であり、有効な治療手段が確立されておらず、痛みはがん患者の生存率を大きく低下させる。研究代表者らは、がん性骨痛の動物モデルを用いて、骨内で増大する乳がんが造る酸性環境が骨痛を誘発することを明らかにした。次いで、その酸性環境の影響をブロックする低分子化合物、あるいは天然物質が骨痛を緩和し、同時に乳がんの骨内での増大、さらに骨から肺への転移も抑制することを見出した。この結果より、がん性骨痛は生物学的にがんの進展、転移の制御に関与すること、またがんの酸性環境は有力な治療ターゲットであることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

血管の新生はがんの増大に不可欠である。しかし、血管の新生と連動して起こる神経の新生とがんの増大との関係は不明である。本研究は、増大するがん周囲の酸性環境による骨内の知覚神経の興奮、すなわちがん性骨痛、により知覚神経でのがん増殖促進因子の産生が高まり、その結果骨内でのがんの増大、骨からの二次転移が強まることを分子細胞生物学的に明らかにした。本成果は、がん患者を最も苦しめ、その治療を困難にする要因の一つであるがん性骨痛を抑え込むことにより、同時にがん自体の進展に対しても一石二鳥的に抑制効果が得られることを示唆し、今後のがん治療にこれまでになかった視点からのアプローチをもたらすと期待される。

研究成果

• [国際共同研究] インディアナ大学(米国)
• [雑誌論文] Subcommittee for CTIBL in the JSBMR.Management manual for cancer treatment-induced bone loss (CTIBL): positionstatement of the JSBMR. (2020)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto S, Soen S, Taguchi T, Ishikawa T, Matsushima H, Terauchi M, Horie S, Yoneda T, Sugimoto T, Matsumoto T
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 38 号: 2 ページ: 141-144
  • DOI: 10.1007/s00774-020-01087-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of the anti-RANKL antibody denosumab on joint structural damage in patients with rheumatoid arthritis treated with conventional synthetic disease-modifying antirheumatic drugs (DESIRABLE study): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Tanaka Y, Soen S, Yamanaka H, Yoneda T, Tanaka S, Nitta T, OkuboN, Genant HK, van der Heijde D.
  • 雑誌名: Ann Rheum Dis 巻: 78 号: 7 ページ: 899-907
  • DOI: 10.1136/annrheumdis-2018-214827
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bone pain associated with acidic cancer microenvironment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Okui T
  • 雑誌名: Curr Mol Biol Rep 巻: 4(2) 号: 2 ページ: 59-68
  • DOI: 10.1007/s40610-018-0089-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crosstalk between sensory nerves and cancer in bone. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T, Hiasa M, Okui T.
  • 雑誌名: Curr Osteopor Rep 巻: 16(6) 号: 6 ページ: 648-656
  • DOI: 10.1007/s11914-018-0489-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Japanese expert panel meeting for the management of prostate cancer with bone metastases. (2018)
  • 著者名/発表者名: 3.Takahashi S, Kinuya S, Nonomura N, Shinohara N, Suzuki K, Suzuki H, Nakamura K, Satoh T, Tateishi U, Yoneda T, Horikoshi H, Igawa T, Kamai T, Koizumi M, Kosaka T, Matsubara N, Miyake H, Mizokami A, Mizowaki T, Nakamura N, Nozawa M, Takahashi T, Uemura H, Uemura M, Yokomizo A, Yoshimura M, Kakehi Y.
  • 雑誌名: Oncol Therap 巻: 6 ページ: 157-171
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased sensory nerve excitation and bone pain associated with mouse Lewis lung cancer in TRPV1-deficient mice. (2018)
  • 著者名/発表者名: Wakabayashi H, Wakisaka S, Hiraga T, Hata K, Nishimura R, Tominaga M, Yoneda T.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 36(3) 号: 3 ページ: 274-285
  • DOI: 10.1007/s00774-017-0842-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Disruption of the Cx43/miR21 pathway leads to osteocyte apoptosis and increased osteoclastogenesis with aging (2017)
  • 著者名/発表者名: Davis HM, Pacheco-Costa R, Atkinson EG, Brun LR, Gortazar AR, Harris J, Hiasa M, Bolarinwa SA, Yoneda T, Ivan M, Bruzzaniti A, Bellido T, Plotkin LI.
  • 雑誌名: Aging Cell 巻: 16(3) 号: 3 ページ: 551-563
  • DOI: 10.1111/acel.12586
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Bone Pain Induced by Multiple Myeloma Is Reduced by Targeting V-ATPase and ASIC3. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Okui T, Allette YM, Ripsch MS, Sun-Wada GH, Wakabayashi H, Roodman GD, White FA, Yoneda T
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 77(6) 号: 6 ページ: 1283-1295
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-15-3545
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Antiresorptive agent-related osteonecrosis of the jaw: Position Paper 2017 of the Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw. (2017)
  • 著者名/発表者名: Japanese Allied Committee on Osteonecrosis of the Jaw, Yoneda T, Hagino H, Sugimoto T, Ohta H, Takahashi S, Soen S, Taguchi A, Nagata T, Urade M, Shibahara T, Toyosawa S.
  • 雑誌名: J Bone Miner Metab 巻: 35(1) 号: 1 ページ: 6-19
  • DOI: 10.1007/s00774-016-0810-7
  • 査読あり
• [学会発表] 骨転移における知覚神経とがんのクロストーク (2019)
  • 著者名/発表者名: 奥井達雄 日浅雅博 米田俊之
  • 学会等名: 第37回日本骨代謝学会
• [学会発表] Bone pain associated with acidic cancer microenvironment. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yoneda T
  • 学会等名: The International Association for the Study of Pain World Congress of Pain
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 知覚神経による骨痛とがんの増大、転移の制御. (2018)
  • 著者名/発表者名: 奥井達雄、日浅雅弘、米田俊之.
  • 学会等名: 第36回日本骨代謝学会
  • 招待講演
• [学会発表] 顎骨壊死最近の動向. (2018)
  • 著者名/発表者名: 米田俊之
  • 学会等名: 第63回日本口腔外科学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Effects of denosumab, a subcutaneous RANKL inhibitor, on the progression of structural damage in Japanese patients with rheumatoid arthritis treated with csDMARDS: Result from the long-term treatment of phase 3, DESIRABLE study. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi T, Tanaka Y, Soen S, Yamanaka H, Yoneda T, Tanaka S, Nitta T, Okubo N, Genant H, van der Heijde D.
  • 学会等名: Annual European Congress of Rheumatology
  • 国際学会
• [学会発表] Bone pain-modifying actions of osteocytes via Connexin43-mediated communications with sensory nerves (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Okui T, Delgado-Calle J, Bellido T, Roodman GD, Plotkin L, White FA, Yoneda T
  • 学会等名: 44th European Calcified Tissue Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] Neuronal HGF regulates breast cancer progression and bone pain induction (2017)
  • 著者名/発表者名: Okui T, Hiasa M, White FA, Roodman GD,Yoneda T
  • 学会等名: 44th European Calcified Tissue Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] V-ATPaseプロトンポンプおよび酸感受性イオンチャンネルASIC3阻害は多発性骨髄腫の骨痛を緩和する (2017)
  • 著者名/発表者名: 日浅雅博、奥井達雄、米田俊之
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] TRPV1を通じて興奮した知覚神経はHGF産生により骨内でのがんの進展および骨からの二次転移を促進する (2017)
  • 著者名/発表者名: 奥井 達雄，日浅 雅博，志茂 剛，佐々木 朗，米田 俊之
  • 学会等名: 第35回日本骨代謝学会学術集会