生体イメージングを用いた栄養シグナルの遺伝子発現制御メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 17H05060
• 研究種目: 若手研究(A)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 武内 謙憲 筑波大学, 医学医療系, 助教 (70508093)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 19,890千円 (直接経費: 15,300千円、間接経費: 4,590千円); 2019年度: 7,280千円 (直接経費: 5,600千円、間接経費: 1,680千円); 2018年度: 8,060千円 (直接経費: 6,200千円、間接経費: 1,860千円); 2017年度: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
• キーワード: 栄養代謝 / 脂質代謝 / 転写

研究成果の概要

研究代表者はこれまでに肝臓での脂質合成系調節に重要なSREBP-1cの生体での発現調節機構を詳しく解析するため、独自にin vivo Ad-luc法という画期的なプロモーター解析手法と、転写因子発現ライブラリーTFELを開発し、肝臓でのSREBP-1cの発現調節にKLF15が重要であることを見出している。肝臓のKLF15は絶食時に発現が亢進することは知られているが、その調節機構は未解明である。そこでKLF15遺伝子発現制御機構をin vivo Ad-luc法とTFELにて解析した結果、絶食時のKLF15遺伝子発現調節に重要なゲノム領域とその領域に結合する重要な転写調節因子を新たに見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、研究代表者が独自に開発した、生体での遺伝子発現調節機構の網羅的解析手法にて、肝臓において栄養状態により発現が変動するKLF15遺伝子の新たな調節機構を世界で初めて明らかにすることに成功した。現在、その研究結果をまとめ国際的な学術雑誌に論文として投稿する準備を進めている。肝臓でのKLF15は糖代謝や脂質代謝異常に関する治療のターゲットとなりうることが示されているため、本研究によって見出されたKLF15遺伝子の新たな発現調節機構を軸として、画期的な生活習慣病の治療法が確立されることが期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional co-repressor CtBP2 orchestrates epithelial-mesenchymal transition through a novel transcriptional holocomplex with OCT1 (2020)
  • 著者名/発表者名: Ma Yang、Sekiya Motohiro、Kainoh Kenta、Matsuda Takaaki、Iwasaki Hitoshi、Osaki Yoshinori、Sugano Yoko、Suzuki Hiroaki、Takeuchi Yoshinori、Miyamoto Takafumi、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Matsuzaka Takashi、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 523 号: 2 ページ: 354-360
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.12.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The detection of trans gene fragments of hEPO in gene doping model mice by Taqman qPCR assay (2020)
  • 著者名/発表者名: Aoki Kai、Sugasawa Takehito、Yanazawa Kouki、Watanabe Koichi、Takemasa Tohru、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Yoshida Yasuko、Kuji Tomoaki、Sekine Nanami、Takeuchi Kaoru、Ueda Haruna、Kawakami Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • 雑誌名: PeerJ 巻: 8 ページ: e8595-e8595
  • DOI: 10.7717/peerj.8595
  • NAID: 120007132949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Characterization of Osteoarthritis in a Medial Meniscectomy-Induced Animal Model Using Contrast-Enhanced X-ray Microtomography (2020)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Kuji Tomoaki、Aoki Kai、Yanazawa Koki、Takenouchi Akiko、Watanabe Makoto、Tome Yoshiya、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Shishikura Yasuhiro、Ono Seiko、Yoshida Yasuko、Kawakami Yasushi、Takekoshi Kazuhiro
  • 雑誌名: Biomedicines 巻: 8 号: 3 ページ: 56-56
  • DOI: 10.3390/biomedicines8030056
  • NAID: 120007132651
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hepatocyte ELOVL Fatty Acid Elongase 6 Determines Ceramide Acyl‐Chain Length and Hepatic Insulin Sensitivity in Mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsuzaka T、Kuba M、Koyasu S、Yamamoto Y、Motomura K、Arulmozhiraja S、Ohno H、Sharma R、Shimura T、Okajima Y、Han SI、Aita Y、Mizunoe Y、Osaki Y、Iwasaki H、Yatoh S、Suzuki H、Sone H、Takeuchi Y、Yahagi N、Miyamoto T、Sekiya M、Nakagawa Y、Ema M、Takahashi S、Tokiwa H、Shimano H
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 71 号: 5 ページ: 1609-1625
  • DOI: 10.1002/hep.30953
  • NAID: 120007132717
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of Transgenes in Gene Delivery Model Mice by Adenoviral Vector Using ddPCR (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugasawa Takehito、Aoki Kai、Watanabe Koichi、Yanazawa Koki、Natsume Tohru、Takemasa Tohru、Yamaguchi Kaori、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Yahagi Naoya、Yoshida Yasuko、Tokinoya Katsuyuki、Sekine Nanami、Takeuchi Kaoru、Ueda Haruna、Kawakami Yasushi、Shimizu Satoshi、Takekoshi Kazuhiro
  • 雑誌名: Genes 巻: 10 号: 6 ページ: 436-436
  • DOI: 10.3390/genes10060436
  • NAID: 120007133346
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Octacosanol and policosanol prevent high-fat diet-induced obesity and metabolic disorders by activating brown adipose tissue and improving liver metabolism (2019)
  • 著者名/発表者名: Sharma Rahu, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5169-5169
  • DOI: 10.1038/s41598-019-41631-1
  • NAID: 120007133465
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Glucocorticoid receptor suppresses gene expression of Rev-erbα (Nr1d1) through interaction with the CLOCK complex (2019)
  • 著者名/発表者名: Murayama Yuki, Takafumi Miyamoto, et al.
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 593 号: 4 ページ: 423-432
  • DOI: 10.1002/1873-3468.13328
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Transgenic Mice Overexpressing SREBP-1a in Male ob/ob Mice Exhibit Lipodystrophy and Exacerbate Insulin Resistance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohno H, Matsuzaka T, Tang N, Sharma R, Motomura K, Shimura T, Satoh A, Han SI, Takeuchi Y, Aita Y, Iwasaki H, Yatoh S, Suzuki H, Sekiya M, Nakagawa Y, Sone H, Yahagi N, Yamada N, Higami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: Endocrinology. 巻: 159(6) 号: 6 ページ: 2308-2323
  • DOI: 10.1210/en.2017-03179
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A candidate functional SNP rs7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Piao X, Yahagi N, Takeuchi Y, Aita Y, Murayama Y, Sawada Y, Shikama A, Masuda Y, Nishi-Tatsumi M, Kubota M, Izumida Y, Sekiya M, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sugano Y, Iwasaki H, Kobayashi K, Yatoh S, Suzuki H, Yagyu H, Kawakami Y, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 592(3) 号: 3 ページ: 422-433
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12975
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry (2017)
  • 著者名/発表者名: Sawada Yoshikazu、Izumida Yoshihiko、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Wada Nobuhiro、Li EnXu、Murayama Yuki、Piao Xianying、Shikama Akito、Masuda Yukari、Nishi-Tatsumi Makiko、Kubota Midori、Sekiya Motohiro、Matsuzaka Takashi、Nakagawa Yoshimi、Shimano Hitoshi、Yahagi Naoya
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 493 号: 1 ページ: 40-45
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2017.09.081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Elovl6 Deficiency Improves Glycemic Control in Diabetic db / db Mice by Expanding β-Cell Mass and Increasing Insulin Secretory Capacity (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhao Hui、Matsuzaka Takashi、Nakano Yuta、Motomura Kaori、Tang Nie、Yokoo Tomotaka、Okajima Yuka、Han Song-iee、Takeuchi Yoshinori、Aita Yuichi、Iwasaki Hitoshi、Yatoh Shigeru、Suzuki Hiroaki、Sekiya Motohiro、Yahagi Naoya、Nakagawa Yoshimi、Sone Hirohito、Yamada Nobuhiro、Shimano Hitoshi
  • 雑誌名: Diabetes 巻: 66 号: 7 ページ: 1833-1846
  • DOI: 10.2337/db16-1277
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A key role of nuclear factor Y in the refeeding response of fatty acid synthase in adipocytes. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nishi-Tatsumi M, Yahagi N, Takeuchi Y, Toya N, Takarada A, Murayama Y, Aita Y, Sawada Y, Piao X, Oya Y, Shikama A, Masuda Y, Kubota M, Izumida Y, Matsuzaka T, Nakagawa Y, Sekiya M, Iizuka Y, Kawakami Y, Kadowaki T, Yamada N, Shimano H.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 591 号: 7 ページ: 965-978
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12620
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Hepatic KLF15 is involved in lipogenesis via inhibitory effect on SREBP-1c promoter during fasting. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshinori Takeuchi, Naoya Yahagi, Yuichi Aita, Yuki Murayama, Mehrazad Saber Zahra, Ho Man Hei, Nobuhiro Wada, EnXu Li, Yiren Huyan, Yukari Masuda, Yoshihiko Izumida, Hitoshi Shimano
  • 学会等名: IDF Congress 2019
  • 国際学会
• [学会発表] SNP rs7074440は肝細胞において転写因子C-FOSとの結合を介してTCF7L2遺伝子発現を調節している機能性SNPである (2019)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、朴賢英、會田雄一、村山友樹、Mehrazad Saber Zahra、何敏煕、升田紫、泉田欣彦、宮本崇史、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、Mehrazad Saber Zahra、沢田義一、村山友樹、曾田雄一、西真貴子（辰巳）、泉田欣彦、飯塚陽子、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Octacosanol prevents HFD-induced obesity by activating energy expenditure and thermogenesis in brown and beige fats. (2019)
  • 著者名/発表者名: 松坂賢、Sharma Rahul、本村香織、武内謙憲、矢作直也、宮本崇史、関谷元博、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 新しい糖尿病治療薬開発に向けた代謝産物センサー分子CtBP2の構造機能連関の理解 (2019)
  • 著者名/発表者名: 関谷元博、戒能賢太、馬洋、武内謙憲、中川嘉、松坂賢、宮本崇史、中野祥吾、常盤広明、Hotamisligil Gokhan、島野仁
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖と脂肪酸のエネルギー基質動員を制御する分子基盤の探求 (2019)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、武内謙憲、李恩旭、呼延宜人、升田紫、沢田義一、戸谷直樹、朴賢英、曾田雄一、志謙明人、飯塚陽子、島野仁、山内敏正、門脇孝
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] メタボリックシンドロームの病態形成に重要と考えられる代謝産物センサー分子CtBP2の活性化化合物の探索 (2019)
  • 著者名/発表者名: 戒能賢太、関谷元博、馬洋、武内謙憲、松坂賢、中川嘉、島野仁
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] SGLT2阻害薬による肝臓-脳-脂肪神経回路を介した体重低下作用のメカニズムの解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、曾田雄一、升田紫、村山友樹、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野 仁、矢作直也
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] A candidate functional SNP re7074440 in TCF7L2 alters gene expression through C-FOS in hepatocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英、矢作直也、武内謙憲、曾田雄一、村山友樹、沢田義一、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、升田紫、李恩旭、呼延宜人、武内謙憲、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 代謝産物センサーを軸とした新しい代謝制御システムの解明と医療応用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 関谷元博、菅澤威仁、馬洋、戒能賢太、関根七海、松坂賢、中川嘉、矢作直也、武内謙憲、島野仁
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 和田亘弘、泉田欣彦、矢作直也、武内謙憲、升田紫、李恩旭、沢田義一、呼延宜人、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第72回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] TFEL scan法を用いたapoAI遺伝子プロモーターのSNP解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 會田雄一、矢作直也、武内謙憲、朴賢英、呼延宜人、和田亘弘、李恩旭、村山友樹、沢田義一、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、中川嘉、松坂賢、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 糖質・脂肪酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 泉田欣彦、和田亘弘、矢作直也、武内謙憲、李恩旭、升田紫、沢田義一、戸谷直樹、呼延宜人、朴賢英、會田雄一、志鎌明人、飯塚陽子、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸（PUFA）によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、沢田義一、村山友樹、朴賢英、會田雄一、志鎌明人、西真貴子、泉田欣彦、飯塚陽子、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 肝臓-脳-脂肪神経回路を介したSGLT2阻害薬による体重低下作用のメカニズム解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、曾田雄一、升田紫、村山友樹、朴賢英、志鎌明人、和田亘弘、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野 仁、矢作直也
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 多価不飽和脂肪酸(PUFA)によるSREBP-1特異的な抑制機序の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 升田紫、矢作直也、武内謙憲、和田亘弘、呼延宜人、李恩旭、沢田義一、村山友樹、會田雄一、西真貴子、泉田欣彦、位高啓史、片岡一則、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、曾田雄一、升田紫、泉田欣彦、島野仁
  • 学会等名: The 6th International Conference on Biology and Pathobiology of KLF/Sp Transcription Factors (KLF-2018)
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Hepatic KLF15 modulates lipogenesis via inhibition of LXR activity by recruiting corepressor RIP140 on SREBP-1c promoter during fasting. (2018)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、曾田雄一、村山友樹、Mehrazad Saber Zahra、和田亘弘、李恩旭、呼延宜人、升田紫、泉田欣彦、島野仁
  • 学会等名: Asia Pacific Nutrigenomics & Nutrigenetics Organization（APNNO）
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of sodium-glucose cotransporter 2 (SGLT2) inhibition on weight loss is partly mediated by liver-brain-adipose neurocircuitry. (2017)
  • 著者名/発表者名: 沢田義一、泉田欣彦、武内謙憲、會田雄一、和田亘弘、李 恩旭、村山友樹、朴 賢英、志鎌明人、升田 紫、西真貴子、久保田みどり、関谷元博、松坂賢、中川嘉、島野仁、矢作直也
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会・第90回日本生化学会大会(ConBio2017)
• [学会発表] KLF15は絶食時に中性脂肪合成から糖新生への速やかな切り替えを可能にする（若手奨励賞） (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第39回日本臨床栄養学総会・第38回日本臨床栄養協会総会
• [学会発表] KLF15絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 糖質・脂質酸エネルギー基質動員に関する協調制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 和田亘弘、泉田欣彦、矢作直也、升田紫、李恩旭、沢田義一、武内謙憲、島野仁、門脇孝
  • 学会等名: 第71回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Functional analysis of TCF7L2 SNPs associated with type 2 diabetes. (2017)
  • 著者名/発表者名: 朴賢英、矢作直也、武内謙憲、會田雄一、村山友樹、沢田義一、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、升田紫、泉田欣彦、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第60回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 新規代謝制御分子CtBP2による脂質合成系遺伝子群の転写制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 菅澤威仁、関谷元博、馬洋、武内謙憲、佐藤葵、松坂賢、中川嘉、矢作直也、Gurol Tuncman、Gokhan Hotamisligil、島野仁
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] 脳における脂肪酸伸長酵素Elovl6の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 志村拓哉、松坂賢、大野博、吉田恵里子、所司慶太、伏見友希、武内謙憲、関谷元博、中川嘉、矢作直也、山田信博、島野仁
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] KLF15は絶食時において脂質代謝と糖代謝を制御する重要な因子である (2017)
  • 著者名/発表者名: 武内謙憲、矢作直也、會田雄一、村山友樹、沢田義一、朴賢英、志鎌明人、関谷元博、松坂賢、中川嘉、川上康、島野仁
  • 学会等名: 第54回日本臨床分子医学会学術集会