EBウイルス陽性胃癌のTETを介した網羅的エピゲノム変化の解明

• 研究課題/領域番号: 17H06564
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: ゲノム医科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 南波 宏枝 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (10799654)
• 研究協力者: 金田 篤志 ; 小原 收 ; 松坂 恵介 ; 岡部 篤史
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 癌エピゲノム / Epstein-Barr virus / TET / DNAメチル化 / Epstein-Barrウイルス / 胃癌 / Epstein-Barr ウイルス / ヒドロキシメチル化 / 癌エピジェネティクス

研究成果の概要

ヒト悪性腫瘍の中でも最もDNA高メチル化を呈するEBウイルス (EBV) 陽性胃癌において、 感染時に脱メチル化酵素TET2が抑制される。本研究では、TET2過剰発現胃上皮細胞株にEBVを感染させ、TET2標的遺伝子に関して、通常感染時のメチル化誘導が阻害されること、ヒストン活性化マークが上昇し遺伝子発現上昇を伴うことを明らかにした。またヒストン修飾変化に働くと考えられるTET2共同因子の存在をゲル上にて確認した。それら候補因子をノックダウンした胃上皮癌細胞株のヒストン修飾を解析したところ、TET2ノックダウン時の変化との重複を認めた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

遺伝子発現を制御するDNAメチル化やヒストン修飾などのエピジェネティクスは、生物の発生はもちろん癌をはじめとする多くの病気の発生に関わる。短期間でダイナミックなエピゲノム変化を生理的に生じさせることが可能なEBウイルス感染モデルを用いることにより、エピゲノム変化の誘導分子機構を詳細に解析することが可能となり、薬剤開発や診断方法の確立等幅広く医学生物学に貢献する。

研究成果

• [雑誌論文] Clonal immunoglobulin λ light-chain gene rearrangements detected by next generation sequencing in POEMS syndrome (2018)
  • 著者名/発表者名: Kawajiri-Manako C, Mimura N, Fukuyo M, Namba H, Rahmutulla B, Nagao Y, Togasaki E, Shimizu R, Oshima-Hasegawa N, Tsukamoto S, Mitsukawa S, Takeda Y, Ohwada C, Takeuchi M, Iseki T, Misawa S, Yokote K, Tsuiji M, Kuwabara S, Sakaida E, Kaneda A, Nakaseko C
  • 雑誌名: American Journal of Hematology 巻: 93 号: 9 ページ: 1161-1168
  • DOI: 10.1002/ajh.25213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of tumour related genes by dynamic epigenetic alteration at enhancer regions in gastric epithelial cells infected by Epstein-Barr virus. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okabe A, Funata S, Matsusaka K, Namba H, Fukuyo M, Rahmutulla B, Oshima M, Iwama A, Fukayama M, Kaneda A.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 7 号: 1 ページ: 7924-7924
  • DOI: 10.1038/s41598-017-08370-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 胃がん発生におけるエピゲノム異常とその誘導機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南波宏枝、金田篤志
  • 雑誌名: 細胞 巻: 49 ページ: 13-16
• [学会発表] Induction of dynamic epigenomic activation and inactivation by Epstein-Barr virus infection in gastric cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Okabe, Keisuke Matsusaka, Masaki Fukuyo, Sayaka Funata, Hiroe Namba, Masashi Fukayama, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference on Breakthroughs in Cancer Research: Biology to Precision Medicine
  • 国際学会
• [学会発表] Epstein-Barrウイルスエピソーム形成がもたらすエンハンサー活性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史, 松坂恵介, 福世真樹, 南波宏枝, 船田さやか, 金田篤志
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] Epstein-Barr ウイルスエピソーム形成がもたらすエンハンサー活性化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史, 松坂恵介, 福世真樹, 南波宏枝, 船田さやか, 金田篤志
  • 学会等名: 第29回日本消化器癌発生学会総会
• [学会発表] Dynamic epigenetic and chromatin structural change in gastric epithelial cells infected by Epstein-Barr virus (2018)
  • 著者名/発表者名: 35.Atsushi Okabe, Keisuke Matsusaka, Hiroe Namba, Sayaka Funata, Masaki Fukuyo, Atsushi Kaneda
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA, Cancer Epigenetics: New Mechanisms, New Therapies
  • 国際学会
• [学会発表] Epstein-Barrウイルス感染胃癌におけるTET2発現低下とDNA異常高メチル化獲得機 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南波宏枝、舩田さやか、松坂恵介、深山正久、金田篤志
  • 学会等名: 第11回日本エピジェネティクス研究会
• [学会発表] DNA異常高メチル化を呈するEpstein-Barrウイルス陽性胃癌におけるTET2発現低下とメチル化獲得機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 南波宏枝、船田さやか、松坂恵介、福世真樹、深山正久、金田 篤志
  • 学会等名: 2017年度千葉大学再生システムと疾患・癌エピゲノム公開シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] Epstein-Barrウイルス感染による異常エピゲノム変化に伴うクロマチン構造変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部篤史、松坂恵介、南波宏枝、船田さやか、福世真樹、金田篤志
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] Involvement of ATF3 in Epstein-Barr virus associated gastric cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Asakawa Y, Okabe A, Funata S, Matsusaka K, Namba H, Fukuyo M, Kaneda A
  • 学会等名: 第76回日本癌学会総会
• [学会発表] TET2 repression contributes to DNA methylation acquisition during Epstein-Barr virus infection in gastric cancer (2017)
  • 著者名/発表者名: Namba H, Funata S, Matsusaka K, Fukuyo M, Fukayama M, Aburatani H, Kaneda A
  • 学会等名: France Japan Epigenetics Workshop 2017
  • 国際学会
• [学会発表] EBウイルス感染によるエピゲノム異常に伴うクロマチン構造変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡部 篤史、船田 さやか、松坂 恵介、南波 宏枝、福世 真樹、金田 篤志
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会
• [学会発表] 癌におけるDNA異常メチル化に伴うクロマチン構造変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 31.岡部篤史、松坂恵介、南波宏枝、船田さやか、福世真樹、金田篤志
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会