ヒトIBD付随大腸発がん体外モデルの構築

• 研究課題/領域番号: 17H06654
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 日比谷 秀爾 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20801963)
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: IBD付随がん / 発がん体外モデル / ヒト大腸オルガノイド / 上皮細胞機能不全 / 炎症性腸疾患 / 潰瘍性大腸炎 / オルガノイド / 炎症発がん / ヒト体外モデル

研究成果の概要

炎症性腸疾患（IBD）、特に潰瘍性大腸炎（UC）患者では長期の経過により、大腸がんになりやすいことがわかっています。さらに通常の大腸がんよりも悪性度が高く治療が効きにくいことが問題ですが、長期の炎症によりがんができる仕組みはわかっていません。そこで、大腸上皮細胞を体外で培養するシステムを構築し、炎症刺激を加えることで長期間の疾患を再現することに成功しました。長期の炎症刺激により、上皮細胞が変化しがんに近づくこともわかり、遺伝子発現解析により発がんに関係する遺伝子の同定にも成功しました。

研究成果の学術的意義や社会的意義

長期間の病歴となるIBD患者では一旦寛解となるも長期間の観察にて癌が発生することから、炎症が沈静化しても上皮細胞は過剰応答状態にある可能性が高いと思われます。我々は炎症応答の蓄積が、がん化の根源と考えその機構を解明することによりIBD付随発がんの予防や一度過剰応答となった細胞をリセットするという新しいがん治療の基盤となることが期待されます。

研究成果

• [雑誌論文] Establishment of a system to evaluate the therapeutic effect and the dynamics of an investigational drug on ulcerative colitis using human colonic organoids. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nishimura R, Shirasaki T, Tsuchiya K, Miyake Y, Watanabe Y, Hibiya S, Watanabe S, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: in press 号: 7 ページ: 608-620
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01540-y
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 長期炎症による大腸上皮培養細胞形質変化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 日比谷秀爾、土屋輝一郎、渡辺 守
  • 雑誌名: INTESTINE 巻: 22 ページ: 91-94
• [雑誌論文] Long-term inflammation transforms intestinal epithelial cells of colonic organoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Hayashi R, Horita N, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Kimura N, Nishimura T, Gotoh N, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 雑誌名: J Crohns Colitis. 巻: 61 ページ: 621-630
  • DOI: 10.1093/ecco-jcc/jjw186
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CDX2 expression induced by leukocytapheresis might be associated with mucosal healing in ulcerative colitis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Hayashi R, Fukushima K, Hibiya S, Horita N, Negi M, Itoh E, Akashi T, Eishi Y, Motoya S, Takeuchi Y, Kunisaki R, Fukunaga K, Nakamura S, Yoshimura N, Takazoe M, Iizuka B, Suzuki Y, Nagahori M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Gastoenterol Hepatol. 巻: 61 号: 5 ページ: 1032-1039
  • DOI: 10.1111/jgh.13645
  • 査読あり
• [学会発表] TP53 mutation in human colonic organoids acquires resistance to in vitro long-term inflammation. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Watanabe S, Shirasaki T, Nishimura R, Katsukura N, Hibiya S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: ECCO2019
  • 国際学会
• [学会発表] Lesion-specific gene expression in the Epithelial cells of Crohn’s disease by comparing Small intestinal organoids from active and inactive Lesion in the same patient. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Nishimura R, Shirasaki T, Watanabe S, Katsukura N, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Tp53 mutation enhances cell proliferation and stemness in human colon epithelial organoids and promotes a resistance against long-term inflammation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Tsuchiya K, Shirasaki T, Hibiya S, Nishimura S, Katsukura N, Oshima S, Okamoto R, Tetsuya N, Watanabe M
  • 学会等名: UEGW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Human colonic organoid treated with inflammatory factors might mimic the pathophysiology of epithelial cells in ulcerative colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hibiya S, Tsuchiya K, Watanabe S, Nishimura R, Shirasaki T, Oshima S, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of in vitro human model for Ulcerative Colitis by using human colon organoid culture. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Sho Watanabe, Ryu Nishimura, Tomoaki Shirasaki, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 13th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] The identification of lesion-specific gene expression in intestinal epithelial cells of Ulcerative Colitis by comparing colonic organoids from lesion and non-lesion parts of same patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryu Nishimura, Kiichiro Tsuchiya, Tomonori Shirasaki, Sho Watanabe, Shuji Hibiya, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: 13th Congress of ECCO
  • 国際学会
• [学会発表] Human colonic organoid treated with inflammatory factors might mimic the pathophysiology of epithelial cells in Ulcerative Colitis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Sho Watanabe, Ryu Nishimura, Tomoaki Shirasaki, Shigeru Oshima, Ryuichi Okamoto, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2018
  • 国際学会
• [学会発表] TP53 mutation acquires higher malignant potential in human colon cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sho Watanabe, Kiichiro Tsuchiya, Tomoaki Shirasaki, Shuji Hibiya, Shigeru Oshima, Ryu Nishimura, Tetsuya Nakamura, Ryuichi Okamoto, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: United European Gastroenterology Week 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Establishment of a colonic organoid with Wnt-independent growth by long-term inflammatory stimulation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shuji Hibiya, Kiichiro Tsuchiya, Mamoru Watanabe.
  • 学会等名: The 76th annual meeting of the Japanese Cancer Association
  • 国際学会