口腔扁平上皮癌におけるIL-6を介する放射線耐性機序の解明と新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17H06974
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 外科系歯学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 松岡 祐一郎 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10802100)
• 研究協力者: 有田 英生
• 研究期間 (年度): 2017-08-25 – 2019-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2018年度)
• 配分額: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 口腔癌 / 放射線耐性 / がん微小環境 / IL-6 / トシリズマブ / 癌微小環境

研究成果の概要

口腔扁平上皮癌（以下、OSCC）におけるIL-6を介する放射線耐性機序の解明と新規治療法の開発を推進し、以下の点について明らかにした。1）OSCC患者組織において、IL-6の発現は腫瘍の増殖に関与していた。2）OSCC細胞は経時的にIL-6の細胞外分泌が増加しており、リン酸化STAT3のタンパクレベルが増加していた。3）OSCC細胞においてSTAT3阻害剤することで有意に放射線感受性が高くなることが確認された。4）in vivo担癌マウスモデルにおいて、IL-6阻害剤トシリズマブ併用放射線療法は、対照群と比較して腫瘍増殖を経時的に有意に抑制した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、がん微小環境におけるOSCC細胞においてIL-6はSTAT3を活性化することで放射線抵抗性に寄与する可能性を生物学的により明らかにすることができた。
従来の放射線療法とIL-6シグナリングを標的とした治療法の併用の可能性を模索することは、OSCC放射線耐性を克服という観点から重要かつ独創的なアプローチである。また、トシリズマブは、関節リウマチなどに対して既に承認されおり、高い効果を示している。従って、トシリズマブを用いた非臨床試験の結果が良好なものであるならば、トシリズマブはドラッグ・リ・ポジショニングの観点からも臨床試験のデザインにおいて非常に期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Circulating miRNA-1290 as a potential biomarker for response to chemoradiotherapy and prognosis of patients with advanced oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakashima H, Yoshida R, Hirosue A, Kawahara K, Sakata J, Arita H, Yamamoto T, Toya R, Murakami R, Hiraki A, Shinohara M, Ito T, Kuwahara Y, Nakayama H
  • 雑誌名: Tumour Biol 巻: 41(3) 号: 3 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1177/1010428319826853
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Severe interstitial pneumonia associated with anti-PD-1 immune checkpoint antibody after talc slurry pleurodesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Shinya、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Kakiuchi Yosuke、Takaki Akira、Hirosue Akiyuki、Yoshida Ryoji、Saeki Sho、Fujii Kazuhiko、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Respiratory Investigation 巻: 56 号: 2 ページ: 195-198
  • DOI: 10.1016/j.resinv.2017.11.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tumor budding as a novel predictor of occult metastasis in cT2N0 tongue squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Sakata Junki、Yamana Keisuke、Yoshida Ryoji、Matsuoka Yuichiro、Kawahara Kenta、Arita Hidetaka、Nakashima Hikaru、Nagata Masashi、Hirosue Akiyuki、Kawaguchi Sho、Gohara Shunsuke、Nagao Yuka、Hiraki Akimitsu、Shinohara Masanori、Toya Ryo、Murakami Ryuji、Nakayama Hideki
  • 雑誌名: Human Pathology 巻: 76 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.12.021
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Predictive value of the combination of SMAD4 expression and lymphocyte infiltration in malignant transformation of oral leukoplakia. (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakata J, Yoshida R, Matsuoka Y, Nagata M, Hirosue A, Kawahara K, Nakamura T, Nakamoto M, Hirayama M, Takahashi N, Nakashima H, Arita H, Ogi H, Hiraki A, Shinohara M, Nakayama H
  • 雑誌名: Cancer medicine 巻: 6 号: 4 ページ: 730-738
  • DOI: 10.1002/cam4.1005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FBXW7 expression affects the response to chemoradiotherapy and overall survival among patients with oral squamous cell carcinoma: A single-center retrospective study. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hidetaka Arita, Masashi Nagata, Ryoji Yoshida, Yuichiro Matsuoka1, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hikaru Nakashima, Taku Kojima, Ryo Toya, Ryuji Murakami, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara and Hideki Nakayama.
  • 雑誌名: Tumour Biology 巻: 39 号: 10 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1177/1010428317731771
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子であるNrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する 松岡祐一郞、吉田遼司、廣末晃之、坂田純基、有田英生、中嶋光、尾木秀直、平木昭光、篠原正徳、中山秀樹 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡祐一郞、吉田遼司、廣末晃之、坂田純基、有田英生、中嶋光、尾木秀直、平木昭光、篠原正徳、中山秀樹
  • 学会等名: 第36回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [学会発表] Nrf2, anti-oxidative stress-regulatory factor, controls resistance to radiation in oral squamous cell carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Matsuoka, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Masashi Nagata, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Akimitsu Hiraki, Masanori Shinohara, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子Nrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: Yuichiro Matsuoka, Masahiro Maki, Ryoji Yoshida, Akiyuki Hirosue, Kenta Kawahara, Junki Sakata, Hidetaka Arita, Hikaru Nakashima, Masanori Shinohara, Hideki Nakayama
  • 学会等名: 第63回日本口腔外科学会総会・学術大会
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子であるNrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎
  • 学会等名: 第36回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [学会発表] 抗酸化ストレス調節因子であるNrf2は口腔扁平上皮癌の放射線耐性を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎
  • 学会等名: 第35回日本口腔腫瘍学会総会・学術大会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌の放射線抵抗性獲得機構における癌微小環境の役割-Interleukin-6/Nrf2 antioxidant pathwayの関与- (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎
  • 学会等名: 第41回日本頭頸部癌学会
• [学会発表] 口腔扁平上皮癌の放射線耐性における癌微小環境の役割-IL-6/Nrf2抗酸化経路の関連- (2017)
  • 著者名/発表者名: 松岡 祐一郎
  • 学会等名: 第62回日本口腔外科学会総会・学術大会