自閉症動物モデルを用いた遅発性神経回路障害形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K01354
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生体医工学・生体材料学
• 研究機関: 豊橋技術科学大学
• 研究代表者: 吉田 祥子 豊橋技術科学大学, 工学(系)研究科(研究院), 講師 (40222393)
• 研究分担者: 穂積 直裕 豊橋技術科学大学, 工学(系)研究科(研究院), 教授 (30314090)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2018年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2017年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 発達神経障害 / 動物モデル / 小脳 / バルプロ酸 / グリホサート / ミクログリア / 自閉症 / サイトカイン / 発達器神経障害 / ADHD / 妊娠期ストレス / BDNF / Reelin

研究成果の概要

自閉症または神経変性誘発が疑われる化学物質である、バルプロ酸(VPA)、トリコスタチンA(TSA)、クロルピリホス(CPF)、リポポリサッカライド(LPS)、グリホサート (GLY)を胎生期ラットに曝露し、VPA、TSAで神経死の過剰抑制、CPF、LPS、GLYで過剰神経死を観察した。神経死は炎症性サイトカイン発現と相関があり、特にGLYでは発達依存的にサイトカインの上昇が見られた。同時に現れる小脳褶曲の変化は別の機序を持つことが示唆された。VPA曝露動物の行動はADHD様、GLY曝露動物はASD様を示した。VPA曝露へのオキシトシンの投与、GLY曝露への酪酸投与で神経発達異常が軽減した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自閉症などの発達神経障害は近年増加の傾向があり、社会問題として捉えられている。最近になり、これらが小脳の病変であること、胎生期の化学物質曝露やストレスが影響することが知られてきた。本研究では化学物質誘発性の遅発性神経障害ラットを作成し、化学物質が神経死、あるいは発達過程で削除されるはずの神経の過剰生存を引き起こす機序について研究を進めた。化学物質の作用の特性を知ることで、神経障害を回復させる可能性を示した。

研究成果

• [国際共同研究] City University of New York/Mt. Sinai Hospital(米国)
• [国際共同研究] New York City University/Mt Sinai Hospital(米国)
• [雑誌論文] Three-dimensional acoustic impedance mapping of cultured biological cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Hozumi N, Yoshida S, Kobayashi K
  • 雑誌名: Ultrasonics 巻: 99 ページ: 105966-105966
  • DOI: 10.1016/j.ultras.2019.105966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hyaluronan synthesis supports glutamate transporter activity (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi MK, Nishioka T, Shimizu H, Takahashi K, Kakegawa W, Mikami T, Hirayama Y, Koizumi S, Yoshida S, Yuzaki M, Tammi M, Sekino Y, Kaibuchi K, Shigemoto-Mogami Y, Yasui M, Sato K.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry 巻: 150 号: 3 ページ: 249-263
  • DOI: 10.1111/jnc.14791
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Influence of in utero exposure to maternal depression and natural disaster-related stress on infant temperament at 6 months: The children of Superstorm Sandy (2019)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Davey K, Pehme PM, Finik J, Glover V, Zhang W, Huang Y, Buthmann J, Dana K, Yoshida S, Tsuchiya KJ, Li XB, Ham J
  • 雑誌名: Infantile Mental Health Journal 巻: - 号: 2 ページ: 204-216
  • DOI: 10.1002/imhj.21766
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] 3D音響インピーダンス顕微鏡観察のための皮膚ファントム試料の作製 (2019)
  • 著者名/発表者名: 仲田しずか, 東山まりん, 居森厚志, Inna Seviaryna, Roman Maev, 穂積直裕, 吉田祥子
  • 雑誌名: IEICE technical report 巻: 119 ページ: 27-30
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Tributyltin Inhibits Neural Induction of Human Induced Pluripotent Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shigeru、Kubo Yusuke、Yamazaki Daiju、Sekino Yuko、Nomura Yoko、Yoshida Sachiko、Kanda Yasunari
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 12155-12155
  • DOI: 10.1038/s41598-018-30615-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reaction assessment of cultured breast cancer cells exposed to anti-cancerous agents by means of micro-scale acoustic impedance profile (2018)
  • 著者名/発表者名: RH Rahayu, K Takanashi, Tiong, I Seviaryna, R Maev, K Kobayashi, N Hozumi, S Yoshida
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 57 号: 7S1 ページ: 07LF26-07LF26
  • DOI: 10.7567/jjap.57.07lf26
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Prenatal exposure to valproic acid alters the development of excitability in the postnatal rat hippocampus (2018)
  • 著者名/発表者名: Yukiko Fueta, Yuko Sekino, Sachiko Yoshida, Yasunari Kanda, Susumu Ueno
  • 雑誌名: NeuroToxicology 巻: 65 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1016/j.neuro.2018.01.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Timing of Prenatal Exposure to Trauma and Altered Placental Expressions of HPA- Axis Genes and Genes Driving Neurodevelopment (2018)
  • 著者名/発表者名: Wei Zhang, Qian Li, Maya Deyssenroth, Luca Lambertini, Jackie Finik, Jacob Ham, Yongling Huang, Kenji J Tsuchiya, Patricia Pehme, Jessica Buthmann, Sachiko Yoshida, Jia Chen, Yoko Nomura
  • 雑誌名: J. Neuroendocrinology 巻: 30（４） 号: 4
  • DOI: 10.1111/jne.12581
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Optical measurement of glutamate in slice preparations of the mouse retina (2018)
  • 著者名/発表者名: M. Ohkuma, M. Kaneda, S. Yoshida, A. Fukuda, E. Miyachi
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 印刷中 ページ: 30544-8
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of in-utero exposure to maternal depression and natural disaster-related stress on infant temperament at 6 months: The children of Superstorm Sandy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nomura Y, Davey K, Pehme PM, Finik J, Glover V, Zhang W, Haung M, Buthmann J, Dana K, Yoshida SC, Tsuchiya KJ, Li XB, Ham J.
  • 雑誌名: Infants Mental Health Journal 巻: 印刷中
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of anticancer drugs on glia-glioma brain tumor model characterized by acoustic impedance microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: TKS Tiong, TW Chean, H Yamada, K Takahashi, N Hozumi, K Kobayashi, S Yoshida
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 56 号: 7S1 ページ: 07JF15-07JF15
  • DOI: 10.7567/jjap.56.07jf15
  • NAID: 210000148077
  • 査読あり
• [雑誌論文] Quantitative evaluation method for differentiation of C2C12 myoblasts by ultrasonic microscopy (2017)
  • 著者名/発表者名: K Takanashi, M Washiya, K Ota, S Yoshida, N Hozumi, K Kobayashi
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 56 号: 7S1 ページ: 07JF11-07JF11
  • DOI: 10.7567/jjap.56.07jf11
  • NAID: 210000148073
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mutual conversion between B-mode image and acoustic impedance image (2017)
  • 著者名/発表者名: Tan Wei Chean, Naohiro Hozum, Sachiko Yoshida, K Kobayashi, Yuki Ogura
  • 雑誌名: Japanese Journal of Applied Physics 巻: 56 号: 7S1 ページ: 07JF18-07JF18
  • DOI: 10.7567/jjap.56.07jf18
  • NAID: 210000148080
  • 査読あり
• [学会発表] Multi-layered phantoms mimicking skin pathologies for high-resolution ultrasound (2020)
  • 著者名/発表者名: Inna Seviaryna; Shizuka Nakada; Sachiko Yoshida; Naohiro Hozumi; Roman Gr. Maev
  • 学会等名: SPIE MEDICAL IMAGING
  • 国際学会
• [学会発表] The epigenetic change of granule cell precursors causes excess folding of cerebellar lobules to induce ASD-like malformation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sachiko; Fukushima Midori; Kanda Yasunari
  • 学会等名: EMBL Symposium: Metabolism Meets Epigenetics
  • 国際学会
• [学会発表] Developmental neurotoxicity and immune abnormality of in-utero food-restriction on rat animal model (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Sachiko; Nomura Yoko; Kanda Yasunari
  • 学会等名: World Congress on Inflammation 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Developmental abnormality induced LPS, bacteria-derived inflammatory agent in rat cerebellar cortex (2019)
  • 著者名/発表者名: Haruko Ohtsuka; Noriyuki Asai; Thomas Tiong Kwong Soon; Yasunari Kanda; Sachiko Yoshida
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Glial modification in developing VPA-induced ASD model rat cerebellum (2019)
  • 著者名/発表者名: Midori Fukushima; Chihiro Nishikawa; Yoko Nomura; Yukiko Fueta; Susumu Ueno; Yuko Sekino; Yasunari Kanda; Sachiko Yoshida
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Alteration of cerebellar developmental structures and metabolic condition in prenatal famine rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Miyamoto; Thomas Tiong Kwong Soon; Seta Sato; Yoko Nomura; Yasunari Kanda; Sachiko Yoshida
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Behavioral alteration of chemical-induced autistic model rat and its neuronal mechanism (2019)
  • 著者名/発表者名: Rie Matsufusa; Yasunari Kanda; Sachiko Yoshida
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] Potentiation of developmental neurotoxicity of broad-applied herbicide, Glyphosate (2019)
  • 著者名/発表者名: Ken Futagami, Huang Yong Lin, Yoko Nomura, Yasunari Kanda, Naohiro Hozumi, Sachiko Yoshida
  • 学会等名: 第42回日本神経科学大会
• [学会発表] 胎児期の LPS 曝露がラットの小脳発達に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 大塚暖子; 常本和伸; 諫田泰成; 吉田祥子
  • 学会等名: 日本薬学会レギュラトリーサイエンス部会 第5回 次世代を担う若手のためのレギュラトリーサイエンスフォーラム
• [学会発表] Developmental neurotoxicity and immune abnormality of in-utero exposure of environmental materials and stress on rat animal model (2019)
  • 著者名/発表者名: Yoshida S., Fueta Y., Ueno S., Sekino Y., Nomura Y., Kanda Y.
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Alteration of gut microbiota and cerebellar structures in Glyphosate-exposure rat (2019)
  • 著者名/発表者名: Kana Miyamoto, Ken Futagami, Thomas Tiong Kwon Soon, Yuu Hirose, Jianzhong Hu, Yoko Nomura, Yasunari Kanda, Sachiko Yoshida
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] Altered gut flora and cerebellar development abnormalities in VPA rat model of ASD (2019)
  • 著者名/発表者名: Thomas Tiong Kwong Soon, Seta Sato, Kana Miyamoto, Yuu Hirose, Yasunari Kanda, Sachiko Yoshida 
  • 学会等名: FAOPS2019
  • 国際学会
• [学会発表] The malformation of Purkinje cells becomes the sensing tool for developmental neurotoxicity; its potential and limitation (2018)
  • 著者名/発表者名: S. Yoshida, S. Iwamoto, Y. Fueta, S. Ueno, Y. Sekino, Y. Nomura, Y. Kanda
  • 学会等名: EUROTOX 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Autistic neuronal differentiation factors derived from astrocyte and microglia: Variant differentiation of cultured neurosphere in Valproate-treated glia-conditioned medium (2018)
  • 著者名/発表者名: Nishikawa Chihiro, Sato Kaoru, Sekino Yuko, Hozumi Naohiro, Kanda Yasunari, Yoko Nomura, Yoshida Sachiko
  • 学会等名: Neuroscience 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Non-invasive intracellular observation of cancer cells associated with proliferation (2018)
  • 著者名/発表者名: Thomas Tiong Kwong Soon, Rahma Rahayu Hutami, Kyouichi Takanashi, Naohiro Hozumi, Sachiko Yoshida, Kazuto Kobayashi
  • 学会等名: 2018 IEEE IUS Symposium
  • 国際学会
• [学会発表] Microglia activation related to neuronal malformation in developing cerebellar cortex of drug-induced autistic model rat (2018)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Yoshida, Naohiro Hozumi, Yukiko Fueta, Susumu Ueno, Yoko Sekino, Yasunari Kanda
  • 学会等名: Keystone symposia:New Frontiers in Neuroinflammation: What Happens When CNS and Periphery Meet?
  • 国際学会
• [学会発表] Altered gut microbiota observed in valproate-administrated autistic model rats (2018)
  • 著者名/発表者名: TKS Tiong, C Nishikawa, Y Fueta, S Ueno, Y Sekino, Y Kanda, Y Nomura, S Yoshida
  • 学会等名: 第97回日本生理学会大会
• [学会発表] Recovery effects with bumetanide or oxytocin administration in developing cerebellar cortex of drug-induced autistic model rat (2017)
  • 著者名/発表者名: S. Yoshida , K. Ikai, S. Nakajima, Y. Fueta, S. Ueno, N. Hozumi, Y. Sekino, Y. Kanda
  • 学会等名: Neuroscience 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Structural and functional alteration of developing rat cerebellum by administration of autism-inducing drugs (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, S. Fueta, Y Ueno, S Hozumi, N Sekino, Y Kanda, Y
  • 学会等名: 10th DOHaD world congress
  • 国際学会
• [学会発表] Structural and functional alteration of developing rat cerebellum by administration of autism-inducing developing neurotoxins (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉田 祥子
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] 成熟した自閉症モデルラットにおける小脳構造の成熟依存的変化 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岩本 早起、冨田達郎、中嶋さりい、笛田 由紀子、上野晋、関野裕子、R Maev、穂積直裕、吉田祥子
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Alteration of neurotransmitter release in cerebellar cortex of Valproate-administrated Autistic model rat (2017)
  • 著者名/発表者名: 三上 哲理, 笛田 由紀子, 上野 晋, 関野 祐子, 諫田 泰成, 穂積 直裕, 吉田 祥子
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会
• [学会発表] Alteration of GABA release in developing cerebellar cortex of VPA-administrated autistic model rat (2017)
  • 著者名/発表者名: 宮本 佳菜, 三上 哲理, 笛田 由紀子, 上野 晋, 関野 祐子, 諫田 泰成, 穂積 直裕, 吉田 祥子
  • 学会等名: 第60回日本神経化学会大会