精原細胞の自己複製と分化のバランスを制御するヒストン修飾の役割

• 研究課題/領域番号: 17K07132
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験動物学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 小沢 学 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (80608787)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2017年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円)
• キーワード: 精子形成 / 精原細胞 / エピジェネティクス / ヒストン / 制限幹細胞 / 精巣 / 精原幹細胞 / 発生・分化 / 細胞・組織

研究成果の概要

ヒストン脱メチル化酵素であるFbxl11の精子形成における機能を明らかにすることを目的として、生殖細胞特異的Fbxl11ノックアウト(Fbxl11 cKO)マウスを作成し解析を行った。その結果、Fbxl11cKOマウスでは、精原細胞の自己複製には大きな影響は見られない一方で、精原細胞の分化が著しく抑制され不妊になることが明らかになった。さらに、Fbxl11 cKOマウスの精原細胞では、mTORC活性の低下が起こり分化が抑制されていることが明らかになった。以上の結果から、Fbxl11はmTORシグナルを介して精原細胞の分化を調節するという新規のモデルが提唱された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

生殖細胞は次世代に遺伝情報を伝達しうる唯一の細胞系譜であり、その発生を制御する分子基盤を明らかにすることは基礎科学的に極めて興味深い分野であると同時に、不妊・不育が大きな問題となっている今日において社会的にも希求性の高い研究である。本研究では、ヒストン脱メチル化酵素Fbxl11がmTORシグナルを介して精原細胞の分化を調節することを明らかにしており、エピジェネティクス制御を介した精原細胞のホメオスタシス維持機構を理解する上で重要な知見となる。さらに、本研究の成果は新たな不妊治療技術を開発するための一助となることも期待できる。

研究成果

• [雑誌論文] Generation of a p16 Reporter Mouse and Its Use to Characterize and Target p16high Cells In Vivo. (2020)
  • 著者名/発表者名: Omori S, Wang TW, Johmura Y, ..., Sakamoto T (15番目), ..., Nakanishi M.
  • 雑誌名: Cell Metab 巻: 32 号: 5 ページ: 814-828
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2020.09.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RNA-binding protein Ptbp1 regulates alternative splicing and transcriptome in spermatogonia and maintains spermatogenesis in concert with Nanos3 (2020)
  • 著者名/発表者名: SENOO Manami、HOZOJI Hiroshi、ISHIKAWA-YAMAUCHI Yu、TAKIJIRI Takashi、OHTA Sho、UKAI Tomoyo、KABATA Mio、YAMAMOTO Takuya、YAMADA Yasuhiro、IKAWA Masahito、OZAWA Manabu
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 66 号: 5 ページ: 459-467
  • DOI: 10.1262/jrd.2020-060
  • NAID: 130007925613
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] NELL2-mediated lumicrine signaling through OVCH2 is required for male fertility. Science. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kiyozumi D, Noda T, Yamaguchi R, Tobita T, Matsumura T, Shimada K, Kodani M, Kohda T, Fujihara Y, Ozawa M, Yu Z, Miklossy G, Bohren KM, Horie M, Okabe M, Matzuk MM, Ikawa M.
  • 雑誌名: Science. 巻: 368 号: 6495 ページ: 1132-1135
  • DOI: 10.1126/science.aay5134
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cell-type dependent enhancer binding of the EWS/ATF1 fusion gene in clear cell sarcomas (2019)
  • 著者名/発表者名: Komura S, Ito Kenji、Ohta ShoUkai Tomoyo、Kabata Mio、Itakura Fumiaki、Semi Katsunori、Matsuda Yutaka、Hashimoto Kyoichi、Shibata Hirofumi、Sone Masamitsu、Jo Norihide、Sekiguchi Kazuya、Ohno Takatoshi、Akiyama Haruhiko、Shimizu Katsuji、Woltjen Knut、Ozawa Manabu、Toguchida Junya、Yamamoto Takuya、Yamada Yasuhiro
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 10 号: 1 ページ: 3999-3999
  • DOI: 10.1038/s41467-019-11745-1
  • NAID: 120006719352
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PTBP1 contributes to spermatogenesis through regulation of proliferation in spermatogonia (2019)
  • 著者名/発表者名: SENOO Manami、TAKIJIRI Takashi、YOSHIDA Nobuaki、OZAWA Manabu、IKAWA Masahito
  • 雑誌名: Journal of Reproduction and Development 巻: 65 号: 1 ページ: 37-46
  • DOI: 10.1262/jrd.2018-109
  • NAID: 130007594357
  • ISSN: 0916-8818, 1348-4400
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] RNA-binding protein Ptbp1 is essential for BCR-mediated antibody production (2018)
  • 著者名/発表者名: Sasanuma Hiroki、Ozawa Manabu、Yoshida Nobuaki
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 31 号: 3 ページ: 157-166
  • DOI: 10.1093/intimm/dxy077
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] WNT regulation of embryonic development likely involves pathways independent of nuclear CTNNB1 (2017)
  • 著者名/発表者名: Tribulo Paula、Moss James I、Ozawa Manabu、Jiang Zongliang、Tian Xiuchun (Cindy)、Hansen Peter J
  • 雑誌名: Reproduction 巻: 153 号: 4 ページ: 405-419
  • DOI: 10.1530/rep-16-0610
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] RNA結合タンパク質PTBP1は精原細胞の増殖性を制御することで精子形成に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 小沢 学，妹尾 真奈美，伊川 正人
  • 学会等名: 第112回日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Polypyrimidine tract binding protein (Ptbp1) expression by Sertoli cells is essential for sperm production (2019)
  • 著者名/発表者名: Ozawa M, Senoo M, Takijiri T, Yamamoto T, Yamada Y, Ikawa M
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] RNA 結合タンパク質 PTBP1 は精原細胞の増殖性を制御することで精子形成に寄与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 小沢学、妹尾真奈美、山田泰広、伊川正人
  • 学会等名: 東京大学生命科学シンポジウム
• [学会発表] セルトリ細胞で発現するRNA結合タンパク質Ptbp1は精子形成に不可欠である (2018)
  • 著者名/発表者名: 小沢学、吉田進昭、伊川正人
  • 学会等名: 日本繁殖生物学会大会
• [学会発表] Polypyrimidine tract binding protein (Ptbp1) expression by Sertoli cells is essential for sperm production (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa M, Ikawa M, Yoshida N
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] Polypyrimidine tract binding protein (Ptbp1) expression by Sertoli cells is essential for sperm production (2018)
  • 著者名/発表者名: Ozawa M, Ikawa M, Yoshida N.
  • 学会等名: Society for the Study of Reproduction
  • 国際学会
• [学会発表] The histone demethylase KDM2A regulates differentiation of spermatogonia in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ozawa M, Kawakami E, Tokunaga A, Sakamoto R, Yoshida N.
  • 学会等名: World Congress of Reproductive Biology
  • 国際学会