上皮がん細胞におけるSRF-MKL1/2複合体の転写活性化能の制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07154
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 伊庭 英夫 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任教授 (60111449)
• 研究分担者: 原口 健 千葉大学, 真菌医学研究センター, 特任准教授 (10549455)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: SWI/SNF複合体 / Brm / MKL1/2 / SRF / SWI/SNFクロマチン構造因子 / 核内アクチン / 上皮細胞 / アクチン / SWI/SNF 複合体 / 上皮がん細胞

研究成果の概要

我々は上皮癌由来細胞株ではクロマチン構造変換因子SWI/SNF複合体の触媒サブユニット Brmの発現の有無と、MKL1やMKL2（MKL1/2）がcofactorとして機能するSRFの標的遺伝子群の有無が逆相関すること、さらにBrmがMKL1/2の機能を負に制御することを見出した。この分子機構を解析したところ、1) Brmの発現を欠失する細胞では、MKL1/2は細胞核内に局在するが、Brm型SWI/SNFを完備する細胞ではMKL1/2は細胞質に留まる2) Importin の一種がBrm依存的な発現をすることを見出したが、これはMKL1/2の細胞内の局在には影響を与えない、ことがわかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

ヒトの上皮がん細胞では、SWI/SNF複合体の触媒サブユニット Brmの発現の有無によって細胞内の多くの遺伝子群の制御ネットワークが決定的に違う２群に分けられることを見出してきた。その分子機構を理解することは、両群ごとに適切な治療法を開発する上で重要であると考えられることから、本研究では、MKL1/2の機能がBrmにより負に制御することに注目した。その結果MKL1/2の細胞内局在がBrmの発現により大きく影響を受けていることが判明した。現在その機構は解明には至っていない。

研究成果

• [雑誌論文] miRNAが形成する制御ネットワークと疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊庭 英夫
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: ―
• [雑誌論文] Tumor suppression via inhibition of SWI/SNF complex-dependent NF-κB activation. (2017)
  • 著者名/発表者名: 1.Kobayashi, K*., Hiramatsu, H*., Nakamura, S., Kobayashi, K., Haraguchi, T. and Iba, H. (* equally contributed)
  • 雑誌名: Scientific Reports, 巻: 7 号: 1 ページ: 11772-11772
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11806-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MiR-199a Inhibits Secondary Envelopment of Herpes Simplex Virus-1 Through the Downregulation of Cdc42-specific GTPase Activating Protein Localized in Golgi Apparatus (2017)
  • 著者名/発表者名: 2.Kobayashi, K., Suemasa, F., Sagara, H., Nakamura, S., Ino, Y., Kobayashi, K., Hiramatsu, H., Haraguchi, T., Kurokawa, K., Todo, T., Nakano, A., and Iba, H.
  • 雑誌名: Scientific Reports, 巻: 7 号: 1 ページ: 6650-6650
  • DOI: 10.1038/s41598-017-06754-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of the SWI/SNF chromatin remodeling complex in maintaining the stemness of glioma initiating cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiroaki Hiramatsu, Kazuyuki Kobayashi, Kyousuke Kobayashi, Takeshi Hraguchi, Yasushi Ino, Tomoki Toda ＆ Hideo Iba
  • 雑誌名: Sienctific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 889-889
  • DOI: 10.1038/s41598-017-00982-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] テトラサイクリン誘導型miRNA阻害ベクターを用いた、miR-200 ファミリー阻害により誘導されるEMTの動的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: .原口 健
  • 学会等名: 日本核酸医薬学会第２回年会 札幌
• [学会発表] Inhibition of SWI/SNF complex-dependent NF-κB activation suppresses tumor formation （SWI/SNF 複合体依存性のNF-κB 標的遺伝子の阻害による腫瘍抑制） (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 和善
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会 横浜
• [学会発表] The role of the SWI/SNF chromatin remodeling complex in maintaining the stemness of glioma initiating cells （グリオーマ幹細胞の幹細胞性維持に働くクロマチン構造変換因子SWI/SNF 複合体の解析） (2017)
  • 著者名/発表者名: 平松 寛明
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会 横浜
• [図書] miRNAの最新知識～基礎領域から診断・治療応用まで (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林和善、伊庭英夫
  • 総ページ数: 195
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 千葉大学 真菌医学研究センター RNA感染治療学分野
  • URL: http://www.pf.chiba-u.ac.jp/research/project/iba.html