肺小細胞がんにおけるPI3K/mTOR経路を介したプリン代謝制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K07189
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立がん研究センター
• 研究代表者: 牧野嶋 秀樹 国立研究開発法人国立がん研究センター, 先端医療開発センター, ユニット長 (30510573)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 肺小細胞がん / PI3K/mTOT経路 / プリンヌクレオチド / 核酸代謝 / PI3K/mTOR経路 / プリン塩基 / 癌

研究成果の概要

肺小細胞がんにおけるPI3K/mTOR経路を介したプリンヌクレオチド代謝制御機構の解明を目指して研究を実施し、当初計画していた目標を概ね達成した。プリンヌクレオチドの生合成経路は新規と再利用経路の２種類存在し、PI3K/mTOR経路が新規合成経路を正に制御しており、PI3K/mTORの阻害剤は再利用経路の活性が高いと思われる肺小細胞がん細胞に効果が乏しかった。本研究の成果で重要なことは、肺小細胞がん細胞を用いて、（１）プリンヌクレオチドの再利用経路に存在する酵素HPRT1遺伝子の欠損細胞株樹立と（２）新規生合成経路あるいは再利用経路由来の生合成比率を測定する実験系の構築である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

肺小細胞がんは、肺がんの15％程度の症例数であるが、進行が速く、治療抵抗性が臨床上問題となっている。近年新たな治療法が開発されず、新規の治療標的の同定が必要である。本研究では、PI3K/mTOR阻害剤の感受性と代謝産物のプロファイルを解析し、PI3K/mTOR阻害剤の臨床研究と並行し、代謝産物由来のバイオマーカー探索も行った。今後、新規治療法の開発に発展する研究が期待できる。さらに、この科研費を用いたことが記載されている論文が少なくとも3報発表することができ、社会的な意義も大きかったと感じている。

研究成果

• [雑誌論文] Extraction of Aqueous Metabolites From Cultured Adherent Cells for Metabolomic Analysis by Capillary Electrophoresis-Mass Spectrometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Ami Maruyama, Kenjiro Kami, Kazunori Sasaki, Hajime Sato, Yuzo Sato, Katsuya Tsuchihara, Hideki Makinoshima
  • 雑誌名: J Vis Exp 巻: 148 号: 148 ページ: 59551-59551
  • DOI: 10.3791/59551
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extraction of aqueous metabolites from cultured adherent cells for metabolomic analysis by capillary electrophoresis-mass spectrometry (2019)
  • 著者名/発表者名: Ami Maruyama, Kenjiro Kami, Kazunori Sasaki, Hajime Sato, Yuzo Sato, Katsuya Tsuchihara and Hideki Makinoshima
  • 雑誌名: J. Exp. Vis. 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic profiling-based prognostic prediction of patients with advanced small-cell lung cancer in large scale analysis (2018)
  • 著者名/発表者名: Udagawa Hibiki、Umemura Shigeki、Murakami Isao、Mimaki Sachiyo、Makinoshima Hideki、Ishii Genichiro、Miyoshi Tomohiro、Kirita Keisuke、Matsumoto Shingo、Yoh Kiyotaka、Niho Seiji、Tsuchihara Katsuya、Goto Koichi
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 126 ページ: 182-188
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2018.11.014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Metabolic Characterization of Antifolate Responsiveness and Non-responsiveness in Malignant Pleural Mesothelioma Cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Sato Y, Matsuda S, Maruyama A, Nakayama J, Miyashita T, Udagawa H, Umemura S, Yanagihara K, Ochiai A, Tomita M, Soga T, Tsuchihara K, Makinoshima H.
  • 雑誌名: Front Pharmacol. 巻: 9 ページ: 1129-1129
• [雑誌論文] Metabolic Determinants of Sensitivity to Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Inhibitor in Small-Cell Lung Carcinoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Makinoshima H, Umemura S, Suzuki A, Nakanishi H, Maruyama A, Udagawa H, Mimaki S, Matsumoto S, Niho S, Ishii G, Tsuboi M, Ochiai A, Esumi H, Sasaki T, Goto K, Tsuchihara K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 78 ページ: 2179-2190
• [雑誌論文] Metabolic determinants of sensitivity to phosphatidylinositol 3-kinase pathway inhibitor in small-cell lung carcinoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Makinoshima H et al.
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: - 号: 9 ページ: 2179-2190
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-17-2109
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん細胞における核酸サルベージ経路の重要性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 牧野嶋 秀樹
  • 学会等名: 核酸代謝鶴岡カンファレンス