新規ブロモドメイン含有タンパク質を標的とした新たな大腸がん治療戦略

• 研究課題/領域番号: 17K07214
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山口 貴世志 東京大学, 医科学研究所, 特任講師 (50466843)
• 研究分担者: 古川 洋一 東京大学, 医科学研究所, 教授 (20272560)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 大腸がん / 分子標的治療 / エピジェネティクス / ブロモドメイン / 遺伝子発現 / 遺伝子発現制御 / ゲノム

研究成果の概要

我々はこれまでに、ブロモドメインタンパク質ファミリーに属するBRD8が腫瘍組織で発現増加していることや、BRD8が調節する遺伝子群を明らかにしてきたが、その主要な機能ドメインであるブロモドメインについては不明な点が多かった。本研究において、細胞内でBRD8がヒストンタンパク質と相互作用すること、さらに既に開発されているブロモドメイン阻害剤（BETファミリー阻害剤）に対して感受性を示さないことが明らかとなった。加えて、BRD8ノックアウト大腸がん細胞はスフェロイド形成を抑制することが明らかになった。BRD8の機能阻害は大腸がんの有力な治療戦略になり得る可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

アセチル化修飾を受けたタンパク質を認識するブロモドメインは、有望な創薬（druggable）ターゲットである。BRD8はアミノ酸配列の違いから、創薬開発が進んでいるBETファミリー(BRD2、BRD3、BRD4およびBRDT)のブロモドメインとは区別され、その生物学的な役割は不明な点が多かった。これまでの我々の研究成果は、がんの発生や進展におけるBRD8の関与を裏付けるものであり、今後、BRD8のエピジェネティック情報認識機能や転写調節機能を標的（阻害）とする新しい抗がん剤開発への展開が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Discovery of chemical probes that suppress Wnt/β-catenin signaling through high-throughput screening. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Nagatoishi S, Tsumoto K, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 111 号: 3 ページ: 783-794
  • DOI: 10.1111/cas.14297
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of an MSI-positive colon tumor with aberrant DNA methylation in a PPAP patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Shimizu E, Yamaguchi R, Imoto S, Komura M, Hatakeyama S, Noguchi R, Takane K, Ikenoue T, Gohda Y, Yano H, Miyano S, Furukawa Y
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64(8) 号: 8 ページ: 729-740
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0611-7
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Anti-apoptotic effect by the suppression of IRF1 as a downstream of Wnt/β-catenin signaling in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Takane K, Shinozaki M, Tsurita G, Yano H, Furukawa Y
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 38(32) 号: 32 ページ: 6051-6064
  • DOI: 10.1038/s41388-019-0856-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Importance of Gastric Cancer for the Diagnosis and Surveillance of Japanese Lynch Syndrome Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Arai M, Ishioka C, Iwama T, Kaneko S, Matsubara N, Moriya Y, Nomizu T, Sugano K, Tamura K, Tomita N, Yoshida T, Sugihara K, Naruse H, Yamaguchi K, Nojima M, Nakamura Y, Furukawa Y; Japanese society for cancer of the colon and rectum (JSCCR)
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 64 号: 12 ページ: 1187-1194
  • DOI: 10.1038/s10038-019-0674-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fbxo22-mediated KDM4B degradation determines selective estrogen receptor modulator activity in breast cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Johmura Y, Maeda I, Suzuki N, Wu W, Goda A,Morita M, Yamaguchi K, Yamamoto M, Nagasawa S, Kojima Y, Tsugawa K, Inoue N, Miyoshi Y, Osako T Akiyama F, Maruyama R, Inoue JI, Fukukawa Y, Ohta T, Nkanishi M.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 128 号: 12 ページ: 5603-5619
  • DOI: 10.1172/jci121679
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of liquid-based genetic diagnosis of endometrial cancer. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuura M, Yamaguchi K, Tamate M, Satohisa S, Teramoto M, Iwasaki M, Sugita S, Hasegawa T, Koubo R, Takane K, Ikenoue T, Furukawa Y, Saito T.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 12 ページ: 4025-4032
  • DOI: 10.1111/cas.13819
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of tankyrase activity by a catalytic domain dimer interface (2018)
  • 著者名/発表者名: Fan Chen、Yarravarapu Nageswari、Chen Hua、Kulak Ozlem、Dasari Pranathi、Herbert Jeremiah、Yamaguchi Kiyoshi、Lum Lawrence、Zhang Xuewu
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 503 号: 3 ページ: 1780-1785
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2018.07.113
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] EGF Receptor and mTORC1 Are Novel Therapeutic Targets in Nonseminomatous Germ Cell Tumors (2018)
  • 著者名/発表者名: Chen Kenneth S.、Fustino Nicholas J.、Shukla Abhay A.、Stroup Emily K.、Budhipramono Albert、Ateek Christina、Stuart Sarai H.、Yamaguchi Kiyoshi、Kapur Payal、Frazier A. Lindsay、Lum Lawrence、Looijenga Leendert H.J.、Laetsch Theodore W.、Rakheja Dinesh、Amatruda James F.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 17 号: 5 ページ: 1079-1089
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-17-0137
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Establishment and analysis of a novel mouse line carrying a conditional knockin allele of a cancer-specific FBXW7 mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ikenoue T, Terakado Y, Zhu C, Liu X, Ohsugi T, Matsubara D, Fujii T, Kakuta S,Kubo S, Shibata T, Yamaguchi K, Iwakura Y, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 8 号: 1 ページ: 2021-2021
  • DOI: 10.1038/s41598-018-19769-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased expression of interferon-induced protein 2 (IFIT2) by Wnt/β-catenin signaling confers anti-apoptotic properties to colorectal cancer cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ohsugi T, Yamaguchi K, Zhu C, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 8 号: 59 ページ: 100176-100186
  • DOI: 10.18632/oncotarget.22122
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Requirement of glycosylation machinery in TLR responses revealed by CRISPR/Cas9 screening (2017)
  • 著者名/発表者名: Sato Ryota、Shibata Takuma、Tanaka Yu、Kato Chiharu、Yamaguchi Kiyoshi、Furukawa Yoichi、Shimizu Eigo、Yamaguchi Rui、Imoto Seiya、Miyano Satoru、Miyake Kensuke
  • 雑誌名: International Immunology 巻: 29 号: 8 ページ: 347-355
  • DOI: 10.1093/intimm/dxx044
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bidirectional reporter assay using HAL promoter and TOPFLASH improves specificity in high-throughput screening of Wnt inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamaguchi K, Zhu C, Ohsugi T, Yamaguchi Y, Ikenoue T, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Biotechnology and Bioengineering 巻: 114 号: 12 ページ: 2868-2882
  • DOI: 10.1002/bit.26394
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic alterations in Japanese extrahepatic biliary tract cancer. (2017)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yamaguchi K, Ikenoue T, Terakado Y, Ohta Y, Yamashita N, Kainuma O, Yokoi S, Maru Y, Nagase H, Furukawa Y.
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 14 号: 1 ページ: 877-884
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6224
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Altered expression of microRNAs in patients with pouchitis after restorative proctocolectomy (2017)
  • 著者名/発表者名: Inoue Emi、Hata Keisuke、Kimura Hideaki、Yamaguchi Kiyoshi、Nojima Masanori、Endo Itaru、Shinozaki Masaru
  • 雑誌名: Surgery Today 巻: 47 号: 12 ページ: 1484-1491
  • DOI: 10.1007/s00595-017-1550-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] FERM domain-containing protein 5 (FRMD5) as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhu C, Yamaguchi K, Osugi T, Terakado Y, Noguchi R, Ikenoue T, Furukawa Y
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 612-619
  • DOI: 10.1111/cas.13174
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] ロングリードシーケンスによるリンチ症候群患者のミスマッチ修復遺伝子の構造異常の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、笠島 理加、清水 英悟、高根 希世子、池上 恒雄、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Wntシグナル経路の新規標的遺伝子odontogenic ameloblast associated (ODAM)の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江 千晶、山口 貴世志、高根 希世子、池上 恒雄、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 子宮体がんスクリーニングにおける子宮内膜液状化細胞診検体を用いた遺伝子解析の有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 池上 恒雄、松浦 基樹、高根 希世子、山口 貴世志、齋藤 豪、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたトリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET可塑性制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 瑞生、山口 貴世志、古川 洋一、井上 純一郎
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 麻疹ウイルス受容体PVRL4はがん細胞においてBACH1により調節される (2019)
  • 著者名/発表者名: 高根 希世子、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、甲斐 知惠子、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 大腸癌においてWnt /β-カテニンシグナルはインターフェロン制御因子1（IRF1）を制御する (2019)
  • 著者名/発表者名: 大杉 友之、山口 貴世志、池上 恒雄、高根 希世子、篠崎 大、矢野 秀朗、釣田 義一郎、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Kras活性化とPten欠損に起因するマウス肝内胆管癌における細胞内シグナルの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 劉 洵、池上 恒雄、寺門 侑美、高根 希世子、山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第78回日本癌学会学術総会
• [学会発表] CRISPR/Cas9システムを用いたトリプルネガティブ乳癌におけるEMT/MET可塑性制御機構の解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山本 瑞生、山口 貴世志、古川 洋一、井上 純一郎
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] The CRISPR/Cas9-mediated gene knockout screening to analyze EMT-MET plasticity in triple-negative breast cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Mizuki Yamamoto、Kiyoshi Yamaguchi、Yoichi Furukawa、Jun-ichiro Inoue
  • 学会等名: Cell Symposia: Hallmarks of Cancer
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt/β-catenin signaling controls interferon regulatory factor 1 (IRF1) in colorectal cancer cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yamaguchi、Tomoyuki Ohsugi、Kiyoko Takane、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • 学会等名: 11th AACR-JCA Joint Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Wntシグナルを抑制する物質探索のための新たなスクリーニング戦略 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第9回スクリーニング学研究会
• [学会発表] Molecular features of colorectal cancer in patient with polymerase proofreading-associated polyposis (PPAP) (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yamaguchi、Eigo Shimizu、Seira Hatakeyama、Rei Noguchi、Tsuneo Ikenoue、Rui Yamaguchi、Seiya Imoto、Satoru Miyano、Yoichi Furukawa
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Accurate and Robust Base-calling for Nanopore Raw Reads with Variation of Species Exploiting Neural Machine Translation Model (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Konishi、Rui Yamaguchi、Kiyoshi Yamaguchi、Yoichi Furukawa、Seiya Imoto
  • 学会等名: The Joint Symposium of the 13th International Symposium of the Institute Network for Biomedical Sciences and the 28th Hot Spring Harbor International Symposium 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 全ゲノム解析により同定されたポリメラーゼ校正関連ポリポーシスの発症に関わる新たなPOLE遺伝子変異 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、清水 英悟、上村 光弘、山口 類、井元 清哉、池上 恒雄、宮野 悟、古川 洋一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第63回大会
• [学会発表] ポリメラーゼ校正関連ポリポーシス患者由来の大腸腫瘍の遺伝子およびエピゲノム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、清水 英悟、池上 恒雄、高根 希世子、山口 類、井元 清哉、宮野 悟、古川 洋一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Kras活性化とPten不活化による状況依存的なマウス肝腫瘍の誘導 (2018)
  • 著者名/発表者名: 池上 恒雄、寺門 侑美、劉 洵、高根 希世子、山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新規FBXW7癌特異的変異条件的ノックインマウスの樹立と解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 劉 洵、池上 恒雄、寺門 侑美、朱 赤、大杉 友之、松原 大祐、藤井 智明、角田 茂、久保 幸子、柴田 琢磨、山口 貴世志、岩倉 洋一郎、古川 洋一
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] FAP家系に発症した二卵性双胎肝芽腫 (2018)
  • 著者名/発表者名: 西塚 哲、有末 篤弘、高根 希世子、山口 貴世志、朝倉 賀子、平井 大士、遠藤 幹也、水野 大、石田 和之、菅井 有、宮野 悟、古川 洋一
  • 学会等名: 第6回日本家族性大腸腺腫症研究会学術集会
• [学会発表] 子宮内膜液状化細胞診検体による遺伝子解析研究 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松浦 基樹、玉手 雅人、郷久 晴朗、寺本 瑞絵、幸保 莉香、畠山 晴良、山口 貴世志、杉田 真太朗、池上 恒雄、岩雅 宏、長谷川 匡、古川 洋一、齋藤 豪
  • 学会等名: 第59回日本臨床細胞学会春季大会
• [学会発表] Development of high-specific and sensitive reporter assays for the detection of Wnt/β-catenin signaling activity (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyoshi Yamaguchi、Chi Zhu、Tomoyuki Ohsugi、Akari Saku、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 109th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt阻害剤開発のための新たな化合物ライブラリスクリーニング戦略 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Kras変異とPten欠損に起因する肝内胆管癌発生進展におけるHes1の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 池上 恒雄、寺門 侑美、松原 大祐、山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Wntシグナルで制御される分子FRMD5の大腸がんでの発現と役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朱 赤、大杉 友之、寺門 侑美、野口 玲、池上 恒雄、山口 貴世志、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 病態メカニズム解明のための腹膜偽粘液腫の遺伝子発現解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 野口 玲、合田 良政、秀野 泰隆、山口 貴世志、池上 恒雄、猪狩 亨、大田 泰徳、矢野 秀朗、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Wntシグナル経路は大腸がんにおいてインターフェロン誘導タンパク質を抑制する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大杉 友之、山口 貴世志、朱 赤、池上 恒雄、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 腫瘍溶解性麻疹ウイルスレセプターPVRL4の発現調節機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 朔 あかり、山口 貴世志、池上 恒雄、藤幸 知子、米田 美佐子、秦 裕子、尾山 大明、甲斐 知惠子、古川 洋一
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 全ゲノム解析により見つかったFAP患者におけるAPC遺伝子の転写調節異常 (2017)
  • 著者名/発表者名: 山口 貴世志、清水 英悟、上村 光弘、長山 聡、山口 類、井元 清哉、池上 恒雄、宮野 悟、古川 洋一
  • 学会等名: 第5回日本家族性大腸腺腫症研究会学術集会
• [学会発表] Identification of FERM domain-containing protein 5 (FRMD5) as a novel target of β-catenin/TCF7L2 complex (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoichi Furukawa、Chi Zhu、Tomoyuki Ohsugi、Yumi Terakado、Rei Noguchi、Tsuneo Ikenoue、Kiyoshi Yamaguchi
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 108th Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Wnt signaling induces anti-apoptotic effect in colorectal cancer cells through the suppression of IFITs (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoyuki Ohsugi、Kiyoshi Yamaguchi、Chi Zhu、Tsuneo Ikenoue、Yoichi Furukawa
  • 学会等名: American Association for Cancer Research 108th Annual Meeting
  • 国際学会
• [備考] 東京大学医科学研究所 臨床ゲノム腫瘍学分野
  • URL: https://www.ims.u-tokyo.ac.jp/furukawa/