| 研究課題/領域番号 |
17K08286
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
生物系薬学
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| 研究機関 | 慶應義塾大学 |
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研究代表者 |
多胡 めぐみ 慶應義塾大学, 薬学部(芝共立), 准教授 (30445192)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2018年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
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| キーワード | 慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) / JAK2V617F変異体 / エリスロポエチン受容体 (EpoR) / STAT5 / ＣＩＳ / チロシンリン酸化 / JAK2変異体 (V617F) / リン酸化 / CIS / 慢性骨髄増殖性腫瘍 / エリスロポエチン受容体 / トロンボポエチン受容体 / STAT3 / ERK / Akt / EpoR / EpoR結合分子 / シグナル伝達 |
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| 研究成果の概要 |
チロシンキナーゼJAK2の点変異体 (V617F) が慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN) の原因遺伝子として同定されたが、JAK2の点変異がMPNを発症するメカニズムには不明な点が多い。本研究では、JAK2変異体が誘導する形質転換には、エリスロポエチン受容体 (EpoR)の共発現が必須であることを見出した。また、EpoRのY343、Y460, Y464の3個のチロシン残基のリン酸化が、転写因子STAT5のリン酸化を介して、顕著な発がんシグナルを誘導することを明らかにした。一方、EpoRのY401のリン酸化は、抑制因子CISが結合し、JAK2変異体による発がんシグナルを負に制御することを見出した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究において、チロシンキナーゼJAK2の変異体が誘導するエリスロポエチン受容体 (EpoR) を介した発がんシグナルを解析することにより、慢性骨髄増殖性腫瘍 (MPN)の発症機序の解明へと繋がった。EpoRのY343、Y460、Y464のリン酸化は、STAT5を介した発がん誘導機構に必須であるのに対して、EpoRのY401のリン酸化は、CISとの結合を介して、発現シグナルに抑制的に機能することを見出した。本研究成果は、MPNの治療標的分子の同定へと繋がることが期待される。
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