Dystoninコンディショナルマウスを用いたジストニア症状の責任脳回路解明

• 研究課題/領域番号: 17K08488
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 新潟県立看護大学 (2019-2020); 鹿児島大学 (2017-2018)
• 研究代表者: 堀江 正男 新潟県立看護大学, 看護学部, 教授 (70322716)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ジストニン / マウス / ジストニア / グリア細胞 / Dystonin / ataxia / 末梢神経 / マクロファージ / 神経系

研究成果の概要

我々が作製したジストニン遺伝子トラップアリール（DstGtアリール）は、末梢の感覚神経変性とジストニア様症状などの運動失調を示す。DstGtアリールを用いて、Cre組換えシステムによる条件付きノックアウト（cKO）実験を行い、部位、細胞種特異的に不活性化したDstタンパクを生じさせた。P0プロモーターによりCreを発現するP0-Creトランスジェニックマウスとの掛け合わせにより、末梢神経系のミエリン形成細胞であるシュワン細胞でDst変異を誘導した。このP0-Cre; Dst cKOマウスでは、遅発性の歩様異常などの運動失調の症状が観察された。組織学的解析と筋電図解析を行い、論文報告を行なった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果は、（１）シュワン細胞におけるはDstタンパクの不活性化はジストニア様症状の直接的な原因ではないが、歩様異常の原因となること、（２）全身性ジストニア様症状発症には、シュワン細胞でのDstタンパクの不活性化に加えて、他の末梢神経あるいは中枢神経においてもDstタンパクの不活性化が必要であることが示唆している。これらの知見は、今後の神経難病であるジストニアの治療法の開発研究に一歩になる。

研究成果

• [雑誌論文] Disruption of dystonin in Schwann cells results in late-onset neuropathy and sensory ataxia (2020)
  • 著者名/発表者名: Horie M, Yoshioka N, Kusumi S, Sano H, Kurose M, Watanabe-Iida I, Hossain MI, Chiken S, Abe M, Yamamura K, Sakimura K, Nambu A, Shibata M, Takebayashi H
  • 雑誌名: Glia 巻: - 号: 11 ページ: 2330-2344
  • DOI: 10.1002/glia.23843
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] BPAG1 in muscles: Structure and function in skeletal, cardiac and smooth muscle (2017)
  • 著者名/発表者名: Masao Horie, Nozomu Yoshioka, Hirohide Takebayashi
  • 雑誌名: Seminars in Cell and Developmental Biology 巻: 69 ページ: 26-33
  • DOI: 10.1016/j.semcdb.2017.07.016
  • 査読あり
• [学会発表] Disruption of Dystonin in Schwann cells results in peripheral neuropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀江正男、吉岡望、久住聡、佐野裕美、イブラヒムホサイン、飯田ー渡辺和泉、知見聡美、阿部学、崎村建司、南部篤、柴田昌宏、竹林浩秀
  • 学会等名: 第42回神経科学大会
• [学会発表] Connection of pontomedullary reticular formation and facial nucleus in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀江正男、久住聡、柴田昌宏
  • 学会等名: 第41回日本神経科学大会
• [学会発表] Identification and characterization of novel dystonia musclorum mutant mice (2018)
  • 著者名/発表者名: Masao Horie, Kazuyuki Mekada, Hiromi Sano, Yoshiaki Kikkawa, Satomi Chiken, Takuro Someya, Keisuke Saito, M Ibrahim Hossain, Masaaki Nameta, Kuniya Abe, Kenji Sakimura, Katsuhiko Ono, Atsushi Nambu, Atsushi Yoshiki, Hirohide Takebayashi
  • 学会等名: 第８回新潟大学脳研究所共同研究拠点国際シンポジウム
  • 国際学会