神経特異的キナーゼを介した神経形成と自閉症発症機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08492
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 鈴木 厚 広島大学, 両生類研究センター, 准教授 (20314726)
• 研究分担者: 竹林 公子 (鈴木) 広島大学, 両生類研究センター, 研究員 (00397910)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2017年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円)
• キーワード: 自閉症 / 神経形成 / 誘導因子シグナル / 発生・分化

研究成果の概要

自閉症に繋がる脳形成異常を解明することを目的として、Neural specific kinase (Nsk)/Clk2の神経形成における機能を解析した。Nsk/Clk2をツメガエル初期胚で過剰発現すると、脳と脊髄両方の形成が促進された。一方、Nsk/Clk2の機能阻害をおこなうと神経形成が抑制され、Nsk/Clk2が神経形成に必須である可能性が示唆された。また、Nsk/Clk2は、BMPとFGFシグナルをそれぞれ伝達するSmad1/5/8とMAPKのリン酸化を変化させていた。したがって、Nsk/Clk2はBMPとFGFのシグナル伝達を調節することによって、神経形成を制御すると考えられる。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によって、自閉症治療薬の創薬ターゲットであるNsk/Clk2の神経発生における役割と誘導因子シグナルの調節機構が明確になった。今後、Nsk/Clk2が誘導因子シグナル伝達因子（Smad, MAPK）のリン酸化やタンパク質安定性を制御するメカニズムを詳細に解析することで、副作用が少なく効果的な自閉症治療薬の開発に貢献することが期待される。

研究成果

• [国際共同研究] Brawijaya University(インドネシア)
• [国際共同研究] Marine Biological Laboratory, Woods Hole(米国)
• [国際共同研究] National Xenopus Resource, Woods Hole(米国)
• [国際共同研究] Brawijaya University, Malang(インドネシア)
• [国際共同研究] Marine Biological laboratory, Woods Hole(米国)
• [雑誌論文] The AP-1 transcription factor JunB functions in Xenopus tail regeneration by positively regulating cell proliferation (2020)
  • 著者名/発表者名: Nakamura, M., Yoshida, H., Takahashi, E., Wlizla, M., Takebayashi-Suzuki, K., Horb, M. E. and Suzuki, A.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 522 号: 4 ページ: 990-995
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.11.060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cdc2‐like kinase 2 (Clk2) promotes early neural development in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Virgirinia Regina Putri、Jahan Nusrat、Okada Maya、Takebayashi‐Suzuki Kimiko、Yoshida Hitoshi、Nakamura Makoto、Akao Hajime、Yoshimoto Yuta、Fatchiyah Fatchiyah、Ueno Naoto、Suzuki Atsushi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 61 号: 6 ページ: 365-377
  • DOI: 10.1111/dgd.12619
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Cdc2-like kinase 2 (Clk2) promotes early neural development in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Yuta Yoshimoto, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 雑誌名: Develop. Growth Differ. 巻: in press ページ: 00-00
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein Zbtb14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Takebayashi-Suzuki Kimiko、Konishi Hidenori、Miyamoto Tatsuo、Nagata Tomoko、Uchida Misa、Suzuki Atsushi
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 60 号: 3 ページ: 158-173
  • DOI: 10.1111/dgd.12431
  • 査読あり
• [学会発表] Zbtb14/Bizと結合因子Bapは協調的に働いて背腹と頭尾の体軸形成を制御する (2020)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子，内田実沙，鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2020)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Yuta Yoshimoto, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] 切断ストレスによって誘導されたJunB 転写因子は細胞分裂を促進してツメガエル幼生尾の再生に働く (2020)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，森山侑夏，Marcin Wlizla，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] ネッタイツメガエル幼生尾の再生過程におけるAP-1ファミリーとClk2の役割 (2020)
  • 著者名/発表者名: 森山侑夏，中村 誠，高橋恵理，竹林公子，鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] Functional analysis of the JunB transcription factor in tail regeneration by CRISPR-induced compound heterozygous mutants (2019)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakamura, Hitoshi Yoshida, Eri Takahashi, Marcin Wlizla, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Marko E. Horb and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 2019 Xenopus Resources and Emerging Technologies (XRET) Meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 切断ストレスによって誘導されたJunB 転写因子は細胞分裂を促進してツメガエル幼生尾の再生に働く (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • 学会等名: 第42回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ネッタイツメガエルを用いた遺伝学・ゲノム科学リソース基盤の形成とその活用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 鈴木菜花，井川 武，鈴木 誠，柏木昭彦，柏木啓子，古野伸明，田澤一朗，高瀬 稔，三浦郁夫， 鈴木 厚，花田秀樹，中島圭介，彦坂 暁，越智陽城，加藤尚志，森 司，荻野 肇
  • 学会等名: 第42回日本分子 生物学会年会
• [学会発表] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, 岡田麻耶, 竹林公子, 吉田和史, 中村 誠, 赤尾 元, 吉元雄太, Fatchiyah Fatchiyah, 上野直人, 鈴木 厚
  • 学会等名: 第13回日本ツメガエル研究集会
• [学会発表] The autism-related gene cdc-like kinase 2 (clk2) promotes early neural development via modulation of morphogen signals in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第52回日本発生生物学会大会
• [学会発表] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior axes in Xenopus embryo by Biz/Zbtb14 and its associated protein Bap (2019)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Takebayashi-Suzuki, Misa Uchida, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第52回日本発生生物学会大会
• [学会発表] ネッタイツメガエル幼生尾の再生 過程におけるJunB転写因子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠，吉田和史，高橋恵理，Marko Horb，竹林公子，鈴木 厚
  • 学会等名: 2019年度 生物系三学会中国四国支部大会 広島大会
• [学会発表] 胚発生初期に背腹と頭尾のパターン形成を統合する分子機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子，内田実沙，鈴木 厚
  • 学会等名: 2019年度 生物系三学会中国四国支部大会 広島大会
• [学会発表] ツメガエル胚の体軸形成におけるbap 遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子、内田実沙、吉田和史、中村 誠、鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] Neural specific kinase (Nsk) promotes early neural development in Xenopus embryos (2019)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Yuta Yoshimoto, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] ネッタイツメガエルの尾部幹細胞領域と組織再生におけるAP-1 family遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠、吉田和史、高橋恵理、Marko Horb、竹林公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] ゲノム・遺伝子から見た発生の仕組み (2018)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 厚
  • 学会等名: 兵庫県赤穂市立有年中学校「理科おもしろ実験教室」
  • 招待講演
• [学会発表] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein Zbtb14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Takebayashi-Suzuki, Misa Uchida and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The launching of Amphibian Research Center (ARC) at Hiroshima University as the core facility of Xenopus resource in Japan (2018)
  • 著者名/発表者名: Hajime Ogino and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Neural specific kinase (Nsk) promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] The role of AP-1 family genes in the caudal stem zone and tissue regeneration in Xenopus tropicalis (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakamura, Hitoshi Yoshida, Marko Horb, Kimiko Takebayashi-Suzuki and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Geneolgy and pedigrees of inbreeding strains of Xenopus tropicalis (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Igawa, Akihiko Kashiwagi, Keiko Kashiwagi, Nanoka Suzuki, Ai Watanabe, Atsushi Suzuki, Anna Noble, Matt Guille, David E. Simpson, Marko E. Horb, Tamotsu Fujii, Masayuki Sumida, Hajime Ogino
  • 学会等名: 17th International Xenopus Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] AP-1 family遺伝子による尾部幹細胞領域と組織再生の制御機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠、吉田和史、Marko Horb、竹林公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 胚発生初期に背腹と頭尾のパターン形成を統合する分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子、内田実沙、鈴木 厚
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ツメガエル胚の体軸形成におけるbap 遺伝子の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 内田 実沙、竹林 公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ネッタイツメガエルを用いた遺伝学・ゲノム科学リソース基盤の形成とその活用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井川 武、柏木昭彦、柏木啓子、古野伸明、鈴木菜花、田澤一朗、高瀬 稔、三浦郁夫、 鈴木 厚、花田秀樹、中島圭介、彦坂 暁、越智陽城、加藤尚志、佐藤 圭、森 司、荻野 肇
  • 学会等名: 第41回日本分子生物学会年会
• [学会発表] 胚発生初期に背腹と頭尾のパターン形成を統合する分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子、内田実沙、鈴木 厚
  • 学会等名: 第12回日本ツメガエル研究集会 第4回次世代両生類研究会 合同シンポジウム
• [学会発表] AP-1 family遺伝子による尾部幹細胞領域と組織再生の制御機構の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠、吉田和史、Marko Horb、竹林公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第12回日本ツメガエル研究集会 第4回次世代両生類研究会 合同シンポジウム
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第12回日本ツメガエル研究集会 第4回次世代両生類研究会 合同シンポジウム
• [学会発表] ネッタイツメガエル系統の遺伝的関係と近交度について (2018)
  • 著者名/発表者名: 井川 武、柏木昭彦、柏木啓子、鈴木菜花、渡辺 愛、鈴木 厚、Anna Noble、David E. Simpson、Marko E. Horb, Tamotsu Fujii、住田正幸、荻野 肇
  • 学会等名: 第12回日本ツメガエル研究集会 第4回次世代両生類研究会 合同シンポジウム
• [学会発表] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein Zbtb14 (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Takebayashi-Suzuki, Misa Uchida and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第51回発生生物学会大会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第51回発生生物学会大会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Makoto Nakamura, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: Hiroshima University International Symposium: Amphibian development, regeneration, evolution and beyond
  • 国際学会
• [学会発表] Coordinated regulation of the dorsal-ventral and anterior-posterior patterning of Xenopus embryos by the BTB/POZ zinc finger protein (2018)
  • 著者名/発表者名: Kimiko Takebayashi-Suzuki, Misa Uchida and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: Hiroshima University International Symposium: Amphibian development, regeneration, evolution and beyond
  • 国際学会
• [学会発表] The role of AP-1 family genes in the caudal stem zone and tissue regeneration in Xenopus tropicalis (2018)
  • 著者名/発表者名: Makoto Nakamura, Hitoshi Yoshida, Kimiko Takebayashi-Suzuki and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: Hiroshima University International Symposium: Amphibian development, regeneration, evolution and beyond
  • 国際学会
• [学会発表] 胚発生初期に背腹と頭尾のパターン形成を統合する分子機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 竹林公子, 内田実沙, 鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2018)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, 岡田麻耶, 竹林公子, 吉田和史, 中村 誠, 赤尾 元, Fatchiyah Fatchiyah, 上野直人, 鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] JunB転写因子による尾部幹細胞領域と組織再生の制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠, 吉田和史, 竹林公子, 鈴木 厚
  • 学会等名: 日本動物学会中国四国支部・広島県例会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Regina Putri Virgirinia, Nusrat Jahan, Maya Okada, Kimiko Takebayashi-Suzuki, Hitoshi Yoshida, Hajime Akao, Fatchiyah Fatchiyah, Naoto Ueno and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] AP-1 family遺伝子による尾部幹細胞領域と組織再生の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠、吉田和史、岡田麻耶、竹林公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ツメガエルの体軸形成におけるbap遺伝子の機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 内田 実沙、竹林 公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] ネッタイツメガエルを用いた遺伝学・ゲノム科学的リソース基盤の形成とその活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井川 武、柏木昭彦、柏木啓子、古野伸明、田澤一朗、中島圭介、鈴木 厚、越智陽城、加藤尚志、荻野 肇
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [学会発表] AP-1 family遺伝子による尾部幹細胞領域と組織再生の制御機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中村 誠、吉田和史、岡田麻耶、竹林公子、鈴木 厚
  • 学会等名: 第11回日本ツメガエル研究集会
• [学会発表] NBRPネッタイツメガエルを用いた遺伝学・ゲノム科学リソース基盤の形成とその活用 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井川 武、柏木昭彦、柏木啓子、鈴木 厚、高瀬 稔、中島圭介、越智陽城、加藤尚志、森 司、荻野 肇
  • 学会等名: 第40回日本神経科学大会
• [学会発表] Xenopus JunB regulates tail elongation and formation of tailbud stem-zone via integration of multiple morphogen signals (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida, H., Nakamura, M., Takebayashi-Suzuki, K., Ueno, N. and Suzuki, A.
  • 学会等名: 第50回発生生物学会大会
• [学会発表] Neural specific kinase promotes early neural development in Xenopus embryos (2017)
  • 著者名/発表者名: Jahan, N., Virgirinia, R.P., Takebayashi-Suzuki, K., Okada, M., Yoshida, H., Akao, H., Fatchiyah, F., Ueno, N. and Suzuki, A.
  • 学会等名: 第50回発生生物学会大会
• [学会発表] ゲノム・遺伝子から見た発生の仕組み (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 厚
  • 学会等名: 兵庫県赤穂市立有年中学校「理科おもしろ実験教室」
  • 招待講演
• [学会発表] Xenopus Resources and Emerging Technologies (XRET) meeting, Aug. 26-29, 2017の報告 (2017)
  • 著者名/発表者名: 鈴木 厚
  • 学会等名: 第11回日本ツメガエル研究集会
  • 招待講演
• [学会発表] ツメガエル研究を支援する第4期NBRP事業の紹介 (2017)
  • 著者名/発表者名: 荻野 肇、井川 武、柏木昭彦、柏木啓子、鈴木 厚、古野伸明、高瀬 稔、三浦郁夫、花田秀樹、田澤一朗、中島圭介、倉林 敦、彦坂 暁、加藤尚志、佐藤 圭、森 司、越智陽城
  • 学会等名: 第11回日本ツメガエル研究集会
  • 招待講演
• [学会発表] Establishment of the body plan and tail elongation via integration of morphogen signaling (2017)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Suzuki
  • 学会等名: Institute seminar at Institute of Medical Sciences
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] The launching of Amphibian Research Center (ARC) at Hiroshima University as the core facility of Xenopus resource in Japan (2017)
  • 著者名/発表者名: Hajime Ogino and Atsushi Suzuki
  • 学会等名: Xenopus Resources and Emerging Technologies (XRET) meeting
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] JunB is required for tail elongation and Development of new method for construction of mutant lines (2017)
  • 著者名/発表者名: Yoshida H, Nakamura M, Takebayashi-Suzuki K, Suzuki A and Horb ME
  • 学会等名: Institute Guest Seminar at Gurdon Institute
  • 国際学会 / 招待講演