| 研究課題/領域番号 |
17K08618
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
医化学一般
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| 研究機関 | 東北大学 |
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研究代表者 |
関根 弘樹 東北大学, 加齢医学研究所, 助教 (50506285)
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| 研究期間 (年度) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2019年度)
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| 配分額 *注記 |
4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円)
2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2018年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
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| キーワード | 転写因子 / プロテアソーム / タンパク質恒常性 / 翻訳後修飾 / タンパク質分解 / 転写制御 / 生体分子医学 |
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| 研究成果の概要 |
ユビキチン・プロテアソーム系に増殖を依存するがんが存在する。これらのがんに対してはプロテアソーム阻害剤が有効な分子標的薬として期待され、すでに一部のがん種では臨床応用されている。ところがプロテアソームサブユニット(PSM)遺伝子群は、阻害剤により転写レベルで発現上昇するため耐性が問題になる。転写因子NRF1はこの発現上昇に寄与するので、NRF1抑制は広範な高プロテアソーム活性がんへのプロテアソーム阻害剤使用の可能性を広げると期待される。そこでNRF1の詳細な活性化分子機構解析から、NRF1のO-GlcNAc化修飾が核内安定化、PSM遺伝子群の活性化に必須の役割を果たしていることを明らかにした。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
本研究でO-GlcNAc化ががんにおいて、プロテアソーム活性維持に関わることを明らかとした。一方で細胞内のタンパク質の恒常性維持（プロテオスタシス）は、正常な細胞機能にとっても極めて重要であり、その破綻が神経変性疾患、老化現象など多くの疾患の分子基盤となることが明らかにされている。またO-GlcNAc化は細胞の栄養状態によって制御されており、神経機能維持、日周性維持など多くの生命現象に関与する。本研究で明らかとしたO-GlcNAc化-プロテアソーム活性という軸は、これら幅広い生命現象に関わる可能性があり、がんだけでなく他の分野への波及効果は大きいと考えられる。
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