PCSK9 の遺伝子変異及び分子型が生活習慣病に及ぼす影響とその制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K08681
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 堀 美香 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (60598043)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 家族性高コレステロール血症 / 冠動脈疾患 / 糖尿病 / PCSK9 / LDLR / バリアント / 遺伝子解析 / 遺伝子変異 / 脂質異常症 / 変異 / 肝細胞 / iPS細胞 / 分子型 / 生活習慣病

研究成果の概要

PCSK9遺伝子E32Kバリアントは家族性高コレステロール血症(FH)の原因となりうるが、V4I バリアントはFH の病態に寄与しないことを明らかにした。培養細胞を用いた解析で、PCSK9 遺伝子V4I・E32K バリアントは野生型に比較し、PCSK9 細胞内発現・分泌量ならびにLDLR の細胞内・膜の発現量や LDL の取り込みについて差は認められなかった。LDLR・PCSK9遺伝子バリアントを有する患者群ではバリアントを認めない患者群に比較して糖尿病罹患率の低下が認められた。FH 患者ではLDLR 遺伝子バリアントに PCSK9遺伝子 V4I/E32Kバリアントが重なると予後不良であった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本邦のFH 遺伝子解析ではPCSK9 遺伝子V4I・E32Kバリアントが高頻度に検出される。これらのバリアントの意義付けはFH 遺伝子解析結果の解釈に役立つ。また、PCSK9遺伝子 V4I/E32KバリアントにLDLR 遺伝子バリアントの重なるFH患者は予後不良であることから、FH 遺伝子解析により冠動脈疾患高リスク患者を早期に発見し、早期診断・早期の治療開始が重要である。

研究成果

• [雑誌論文] The benign c.344G>A: p.(Arg115His) variant in the LDLR gene interpreted from a pedigree-based genetic analysis of familial hypercholesterolemia. (2020)
  • 著者名/発表者名: Hori M*(corresponding author), Takahashi A, Son C, Ogura M, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: - 号: 1 ページ: 62-62
  • DOI: 10.1186/s12944-020-01252-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Catalog of the Pathogenic Mutations of LDL Receptor Gene in Japanese Familial Hypercholesterolemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Tada H*, Hori M*(*equal contribution), Nomura A, Hosomichi K, Nohara A, Kawashiri M*, Harada-Shiba M*
  • 雑誌名: Journal of Clinical Lipidology 巻: - 号: 3 ページ: 346-351
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2020.03.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmaceutical Research for Inherited Metabolic Disorders of the Liver Using Human Induced Pluripotent Stem Cell and Genome Editing Technologies (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Takayama K, Hori M, Harada-Shiba M, Mizuguchi H.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 42 号: 3 ページ: 312-318
  • DOI: 10.1248/bpb.b18-00544
  • NAID: 130007607360
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 年月日: 2019-03-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of LDLR and PCSK9 pathogenic variants in Japanese heterozygous familial hypercholesterolemia patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori Mika、Ohta Naotaka、Takahashi Atsushi、Masuda Hiroaki、Isoda Rieko、Yamamoto Suguru、Son Cheol、Ogura Masatsune、Hosoda Kiminori、Miyamoto Yoshihiro、Harada-Shiba Mariko
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 289 ページ: 101-108
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2019.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Humoral factors secreted from adipose tissue-derived mesenchymal stem cells ameliorate atherosclerosis in Ldlr-/- mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takafuji Y, Hori M , Mizuno T, Harada-Shiba M
  • 雑誌名: Cardiovascular Research 巻: 115 号: 6 ページ: 1041-1051
  • DOI: 10.1093/cvr/cvy271
  • 査読あり
• [雑誌論文] Detection of the benign c.2579C>T (p.A860V) variant of the LDLR gene in a pedigree-based genetic analysis of familial hypercholesterolemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Miyauchi E, Son C, Harada-Shiba M
  • 雑誌名: Jounral of Clinical Lipidology 巻: 13 号: 2 ページ: 335-339
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2019.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Discontinuation of LDL apheresis with evolocumab in an FH patient with a duplication of exon 2-6 in the LDLR gene. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nose D, Hori M, Miyamoto Y, Imaizumi S, Harada-Shiba M, Saku K, Miura S
  • 雑誌名: Journal of Cardiology Cases. 巻: 19 号: 2 ページ: 55-58
  • DOI: 10.1016/j.jccase.2018.10.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Coronary Artery Plaque Regression by a PCSK9 Antibody and Rosuvastatin in Double-heterozygous Familial Hypercholesterolemia with an <i>LDL Receptor</i> Mutation and a <i>PCSK9</i> V4I Mutation (2018)
  • 著者名/発表者名: Shirahama Ryo、Ono Takamichi、Nagamatsu Suguru、Sueta Daisuke、Takashio Seiji、Chitose Tadasuke、Fujisue Koichiro、Sakamoto Kenji、Yamamoto Eiichiro、Izumiya Yasuhiro、Kaikita Koichi、Hokimoto Seiji、Hori Mika、Harada-Shiba Mariko、Kajiwara Ichiro、Ogawa Hisao、Tsujita Kenichi
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 57 号: 24 ページ: 3551-3557
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.1060-18
  • NAID: 130007531213
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty pancreas: A possible risk factor for pancreatic cancer in animals and humans (2018)
  • 著者名/発表者名: Takahashi Mami、Hori Mika、Ishigamori Rikako、Mutoh Michihiro、Imai Toshio、Nakagama Hitoshi
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 109 号: 10 ページ: 3013-3023
  • DOI: 10.1111/cas.13766
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glucagon-like peptide-1 receptor agonists reduced the LDL-cholesterol in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus treated with statins. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hasegawa Y, Hori M* (corresponding author), Nakagami T, Harada-Shiba M*, Uchigata Y
  • 雑誌名: Jounral of Clinical Lipidology 巻: 12 号: 1 ページ: 62-69
  • DOI: 10.1016/j.jacl.2017.11.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] A case of coronary artery plaque regression by a PCSK9 antibody and rosuvastatin in double-heterozygous familial hypercholesterolemia with an LDLR mutation and a PCSK9 V4I mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Shirahama R, Ono T, Nagamatsu S, Sueta D, Takashio S, Chitose T, Fujisue K, Sakamoto K, Yamamoto E, Izumiya Y, Kaikita K, Hokimoto S, Hori M, Harada-Shiba M, Kajiwara I, Ogawa H, Tsujita K.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Achilles Tendon Ultrasonography for Diagnosis of Familial Hypercholesterolemia Among Japanese Subjects (2017)
  • 著者名/発表者名: Michikura M, Ogura M, Yamamoto M, Sekimoto M, Fuke C, Hori M, Arai K, Kihara S, Hosoda K, Yanagi K, Harada-Shiba M
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 81 号: 12 ページ: 1879-1885
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-17-0041
  • NAID: 130006219114
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症の遺伝子解析とその有用性 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堀美香、斯波真理子
  • 学会等名: 第67回日本心臓病学会
  • 招待講演
• [学会発表] Role of PCSK9 as a modifier in familial hypercholesterolemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Harada-Shiba M.
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Prevalence, Clinical Characteristics and Cardiovascular Outcomes in Heterozygous Familial Hypercholesterolemia Patients with Double-heterozygous Mutation of LDLR and PCSK9 Gain-of-function Mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Doi T, Hori M, Harada-Shiba M, Kataoka Y, Nishikawa R, Tsuda K, Nishimura K, Ogura M, Noguchi T, Yasuda S.
  • 学会等名: American Heart Association
  • 国際学会
• [学会発表] The Frequency and the Spectrum of Causative Mutations in Japanese Familial Hypercholesterolemia Heterozygotes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Ohta N, Masuda H, Son C, Hosoda K, Ogura M, Miyamoto Y, Harada-Shiba M
  • 学会等名: 86th EAS Congress
  • 国際学会
• [学会発表] FHホモ接合体におけるコレステロール引き抜き能 (2018)
  • 著者名/発表者名: 小倉正恒, 堀美香, 斯波真理子
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体における遺伝子診断とLDLR/PCSK9遺伝子変異の分布 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀美香, 太田直孝, 増田弘明, 磯田理恵子, 孫徹, 小倉正恒, 細田公則, 宮本恵宏, 斯波真理子
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] Role of PCSK9 as a modifier in familial hypercholesterolemia (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀 美香、斯波 真理子
  • 学会等名: 第50回日本動脈硬化学会総会・学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 家族性高コレステロール血症ヘテロ接合体における遺伝子診断と LDLR/PCSK9遺伝子変異の分布 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀 美香、太田 直孝、増田 弘明、磯田 理恵子、孫 徹、小倉 正恒、細田 公則、宮本 恵宏、斯波 真理子
  • 学会等名: 第55回日本臨床分子医学会学術集会
• [学会発表] The frequency and the spectrum of causative mutations in Japanese familial hypercholesterolemia heterozygotes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Ohta N, Masuda H, Son C, Hosoda K, Ogura M, Miyamoto Y, Harada-Shiba M
  • 学会等名: 86th European Atherosclrosis Society Congress
  • 国際学会
• [学会発表] The frequency and the spectrum of FH causing mutations in Japanese heterozygous familial hypercholesterolemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Hori M, Ohta N, Masuda H, Ogura M, Makino H, Tamanaha T, Miyamoto Y, Harada-Shiba M
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [図書] The Lipid (2018)
  • 著者名/発表者名: 太田直孝、堀美香、宮本恵宏、斯波真理子
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: メディカルレビュー社
  • ISBN: 9784779220258