心筋症の遺伝的病因に基づく新規予防、治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K08684
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 東海大学 (2019); 慶應義塾大学 (2018); 東京医科歯科大学 (2017)
• 研究代表者: 林 丈晴 東海大学, 医学部, 教授 (90287186)
• 研究分担者: 木村 彰方 東京医科歯科大学, 特命副学長 (60161551)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 心筋症 / 原因遺伝子解析 / ゲノム創薬 / 原因遺伝子 / 遺伝子解析 / 遺伝子変異

研究成果の概要

難治性心不全の主たる原因である心筋症の病因及び新規治療法開発を行った。(1)肥大型心筋症(HCM)の新規原因遺伝子Xをコードする蛋白は、薬剤刺激による培養心筋細胞の肥大を抑制し、X遺伝子変異を有する培養心筋細胞では心肥大が誘発されるが、X投与により抑制された。今後さらにXによる治療法の開発を進める。(2)小児でのHCMや拘束型心筋症では、家族歴の有無に関わらず、高い確率でサルコメア遺伝子を中心とした原因変異が同定された。(3)予後の悪い亜型である心室中部閉塞型HCMでは、同定される原因変異はサルコメア遺伝子以外のことも多く、通常のHCMとは異なる要因で病態を形成していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

若年性心臓突然死の代表疾患である肥大型心筋症(HCM)の遺伝子解析により同定した新規の原因遺伝子Xをコードする蛋白は、新規の肥大抑制因子であることが示され、今後Xを用いた新たな治療開発を進めることとする。また、小児HCMでは、成人HCMとは異なり家族歴が明らかでなくとも、原因変異が判明すること、さらに、予後が悪い心室中部閉塞型HCMは通常のHCMとは異なる原因遺伝子の変異を有していることが多いことも判明し、予防的側面から遺伝子解析が貢献する可能性がある。新たな予防、治療開発へ向けて意義のある成果である。

研究成果

• [雑誌論文] Hypertrophic Cardiomyopathy: Diverse Pathophysiology Revealed by Genetic Research, Toward Future Therapy (2020)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takeharu
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｋｅｉｏ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ 巻: 69 号: 4 ページ: 77-87
  • DOI: 10.2302/kjm.2019-0012-OA
  • NAID: 130007960011
  • ISSN: 0022-9717, 1880-1293
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Genetic background of Japanese patients with pediatric hypertrophic and restrictive cardiomyopathy (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Takeharu、Tanimoto Kousuke、Hirayama-Yamada Kayoko、Tsuda Etsuko、Ayusawa Mamoru、Nunoda Shinichi、Hosaki Akira、Kimura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 9 ページ: 989-996
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0479-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of the RSRSP stretch is critical for splicing regulation by RNA-Binding Motif Protein 20 (RBM20) through nuclear localization (2018)
  • 著者名/発表者名: Rie Murayama, Mariko Kimura-Asami, Marina Togo-Ohno, Yumiko Yamasaki-Kato, Taeko K. Naruse, Takeshi Yamamoto, Takeharu Hayashi, Tomohiko Ai, Katherine G. Spoonamore, Richard J. Kovacs, Matteo Vatta, Mai Iizuka, Masumi Saito, Shotaro Wani, Yuichi Hiraoka, Akinori Kimura & Hidehito Kuroyanagi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 8970-8983
  • DOI: 10.1038/s41598-018-26624-w
  • NAID: 120007031665
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and genetic backgrounds of hypertrophic cardiomyopathy with mid-ventricular obstruction (2018)
  • 著者名/発表者名: Inagaki Natsuko、Hayashi Takeharu、Takei Yasuyoshi、Tanimoto Kousuke、Chikamori Taishiro、Kimura Akinori
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 63 号: 12 ページ: 1273-1276
  • DOI: 10.1038/s10038-018-0509-9
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phenotypic expression of a novel desmin gene mutation: hypertrophic cardiomyopathy followed by systemic myopathy. (2018)
  • 著者名/発表者名: Harada H*, Hayashi T*, Nishi H, Kusaba K, Koga Y, Koga Y, Nonaka I, Kimura A
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 63 号: 2 ページ: 249-254
  • DOI: 10.1038/s10038-017-0383-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Barth syndrome associated with triple mutation. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tsujii N, Nishikubo T. et al
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 60 号: 4 ページ: 385-7
  • DOI: 10.1111/ped.13517
  • 査読あり
• [雑誌論文] Overexpression of heart-specific small subunit of myosin light chain phosphatase results in heart failure and conduction disturbance. (2018)
  • 著者名/発表者名: Arimura T, Muchir A, Kuwahara M, Morimoto S, Ishikawa T, Du CK, Zhan DY, Nakao S, Machida N, Tanaka R, Yamane Y, Hayashi T, Kimura A.
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [学会発表] 日本人拡張型心筋症の原因遺伝子解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 丈晴、山田佳代子、谷本幸介、木村彰方.
  • 学会等名: 第62回日本人類遺伝学会