MCPyV感染実験系樹立とMCPyV陽性メルケル細胞癌の発癌機序に基づく治療

• 研究課題/領域番号: 17K08720
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 鳥取大学
• 研究代表者: 林 一彦 鳥取大学, 医学部, 特任教員 (30180962)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: メルケル細胞癌 / メルケル細胞ポリオーマウイルス / シグナル伝達系 / 腫瘍微小環境 / エピジェネティクス / ヒストンH3K27me3 / Mismatch Repair (MMR) / NOTCHシグナル伝達経路 / トリプトファン代謝経路 / ランゲルハンス組織球症 / ポリオーマウイルス / 病理学

研究成果の概要

高悪性度の皮膚メルケル細胞癌(MCC)の約80％がウイルス(MCPyV)関連神経内分泌癌であるが、予後不良に関与する分子生物学的異常（Notchシグナル、ヒストン、代謝系、ミスマッチ修復等）について、MCPyV(+)MCCの発癌機序をMCPyV(-)MCCと比較して治療法開発の基盤となる情報を解明した。
MCPyVの研究基盤となる実験系確立のためにウイルス産生系細胞株樹立を試みたが成功しなかった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

メルケル細胞癌(MCC)は高悪性度の皮膚神経内分泌癌であり、その約80％がウイルス(MCPyV)に感染している。予後不良に関与する発癌機序もMCPyV(+)MCCとMCPyV(-)MCCで異なるため、これらの分子生物学的異常（Notchシグナル、ヒストン、トリプトファン代謝系、ミスマッチ修復等）の違いを明らかにしたことは、MCPyV(+)MCCとMCPyV(-)MCCとで別々に有効な治療法開発のために有用な情報基盤となる。
MCPyVの生物学的特性を明らかにする基礎的研究基盤となるウイルス産生系培養細胞株樹立による実験系確立を試みたが不成功だった。

研究成果

• [国際共同研究] Department of Cellular Pathology,/Guy's and St Thomas' NHS Foundation/University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] Department of Cellular Pathology,/Guy's and St Thomas' NHS Foundation/University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] Department of Pathology/Christie NHS Foundation Trust/Manchester, M20 4BX(United Kingdom)
• [雑誌論文] Expression of Notch 3 and Jagged 1 Is Associated With Merkel Cell Polyomavirus Status and Prognosis in Merkel Cell Carcinoma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Wardhani LO, Matsushita M, Kuwamoto S, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K
  • 雑誌名: Anticancer Research 巻: 39 号: 1 ページ: 319-329
  • DOI: 10.21873/anticanres.13114
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Decreased H3K27me3 Expression is Associated With Merkel Cell Polyomavirus-Negative Merkel Cell Carcinoma, Especially Combined With Cutaneous Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Lusi Oka Wardhani, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Masako Kato , Yukisato Kitamura , Kazuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Anticancer Res. 巻: 39 号: 10 ページ: 5573-5579
  • DOI: 10.21873/anticanres.13751
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of the IDO1/TDO2-AhR pathway in tumor cells or the tumor microenvironment is associated with MCPyV status and prognosis in Merkel cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Lusi Oka Wardhani, Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, , Keiko Nagat, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 84 ページ: 52-61
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2018.09.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Merkel cell polyomavirus and Langerhans cell neoplasm. (2018)
  • 著者名/発表者名: Murakami I, Wada N, Nakashima J, Iguchi M, Toi M, Hashida Y, Higuchi T, Daibata M, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Horie Y, Nagata K, Hayashi K, Oka T, Yoshino T, Imamura T, Morimoto A, Imashuku S, Gogusev J, Jaubert F.
  • 雑誌名: Cell Commun Signal. 巻: 16(1) 号: 1 ページ: 49-49
  • DOI: 10.1186/s12964-018-0261-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 感染性疾患の病理、Merkel細胞癌とMerkel細胞ポリオーマウイルス (2018)
  • 著者名/発表者名: 桑本 聡史、松下倫子、林 一彦
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 36 ページ: 179-185
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of expression of the hedgehog signal with Merkel cell polyomavirus infection and prognosis of Merkel cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuromi T, Matsushita M, Iwasaki T, Nonaka D, Kuwamoto S, Nagata K, Kato M, Akizuki G, Kitamura Y, Hayashi K
  • 雑誌名: Hum Pathol 巻: 69:8-14 ページ: 8-14
  • DOI: 10.1016/j.humpath.2017.05.011
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Higher Expression of Activation-induced Cytidine Deaminase Is Significantly Associated with Merkel Cell Polyomavirus-negative Merkel Cell Carcinomas. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Iwasaki T, Nonaka D, Kuwamoto S, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K
  • 雑誌名: Yonago Acta Med 巻: 60(3): ページ: 145-153
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Epstein-Barr Virus Lytic Reactivation Activates B Cells Polyclonally and Induces Activation-Induced Cytidine Deaminase Expression: A Mechanism Underlying Autoimmunity and Its Contribution to Graves' Disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata, K. Kumata, K. Nakayama, Y. Satoh, Y. Sugihara, H. Hara, S. Matsushita, M. Kuwamoto, S. Kato, M. Murakami, I. Hayashi, K.
  • 雑誌名: Viral Immunol 巻: 30 号: 3 ページ: 240-249
  • DOI: 10.1089/vim.2016.0179
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Aberrant expression of AID and AID activators of NF-κB and PAX5 is irrelevant to EBV-associated gastric cancers, but is associated with carcinogenesis in certain EBV-non-associated gastric cancers. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohri T, Nagata K, Kuwamoto S, Matsushita M, Sugihara H, Kato M, Horie Y, Murakami I, Hayashi K.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 13 (6) 号: 6 ページ: 4133-4140
  • DOI: 10.3892/ol.2017.5978
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] The expression of Notch signaling pathway in Merkel cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Michiko Matsushita, Lusi Oka Wardhani, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 31st European Congress of Pathology, Nice, France
  • 国際学会
• [学会発表] Association of mismatch repair proteins with Merkel cell polyomavirus status and prognosis in Merkel cell carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Lusi Oka Wardhani, Michiko Matsushita, Takeshi Iwasaki, Satoshi Kuwamoto, Daisuke Nonaka, Keiko Nagata, Masako Kato, Yukisato Kitamura, Kazuhiko Hayashi
  • 学会等名: 31st European Congress of Pathology, Nice, France
  • 国際学会
• [学会発表] メルケル細胞癌の腫瘍細胞と腫瘍微小環境におけるIDO1/TDO2-AhR経路の発現 は予後と相関する (2019)
  • 著者名/発表者名: 松下倫子、ルシ オカ ワードダーニ、岩崎健、桑本聡史、野中大輔、長田佳子、加藤雅子、北村幸郷、林一彦
  • 学会等名: 第108回日本病理学会総会、東京
• [学会発表] The histone modification H3K27me3 is reduced in MCPyV-negative Merkel cell carcinomas. (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Lusi Oka Wardhani, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K.
  • 学会等名: 30th European Congress of Pathology, Bilbao, Spain, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The expressions of IDO1 and TDO2 in tumor cells and their tumor microenvironment are associated with MCPyV status and prognosis in Merkel Cell Carcinomas (2018)
  • 著者名/発表者名: Lusi Oka Wardhani, Matsushita M, Iwasaki T, Kuwamoto S, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K.
  • 学会等名: 30th European Congress of Pathology, Bilbao, Spain, 2018
  • 国際学会
• [学会発表] メルケル細胞ポリオーマウイルス陰性のメルケル細胞癌では、ヒストンH3K27me3修飾が低下する (2018)
  • 著者名/発表者名: 松下倫子、岩崎健、桑本聡史、野中大輔、長田佳子、加藤雅子、北村幸郷、林一彦
  • 学会等名: 第107回日本病理学会総会、札幌、2018
• [学会発表] Association of Hedgehog signal expression with MCPyV infection and outcome in Merkel cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Kuromi T, Iwasaki T, Kuwamoto S, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K
  • 学会等名: 29th European Congress of Pathology, Amsterdam, Netherlands, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Altered expression of SWI/SNF complex and its significance in Merkel cell carcinoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Matsushita M, Kuwamoto S, Iwasaki T, Nonaka D, Nagata K, Kato M, Kitamura Y, Hayashi K
  • 学会等名: 29th European Congress of Pathology, Amsterdam, Netherlands, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] Expression of NEAT1 is significantly higher in MCPyV-positive MCC than MCPyV-negative one. (2017)
  • 著者名/発表者名: 秋月源、今村亮俊、山田俊理、水谷玲菜、松下倫子、長田佳子、桑本聡史、加藤雅子、秋光信佳、林一彦
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会、東京、2017
• [学会発表] メルケル細胞癌におけるSWI/SNF複合体の発現異常とその意義に関する検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松下倫子、桑本聡史、岩崎健、野中大輔、長田佳子、加藤雅子、村上一郎、 北村幸郷、林一彦
  • 学会等名: 第106回日本病理学会総会、東京、2017