アポリポ蛋白Ｅ遺伝子欠損ウサギモデルを用いたアポＥの機能解析

• 研究課題/領域番号: 17K08783
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 新見 学 山梨大学, 大学院総合研究部, 助教 (80644898)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 脂質異常症 / リポタンパク代謝 / アポE / ウサギ / 遺伝子欠損 / アポリポ蛋白E / リポ蛋白代謝 / 動脈硬化 / ノックアウト / ゲノム編集 / 脂質代謝 / トランスレーショナルリサーチ / 実験病理学

研究成果の概要

アポリポ蛋白E（アポE）は分子量34 kDaの糖蛋白質で脂質代謝における役割は血中リポ蛋白が肝臓へ取り込まれる際のリガンドとして機能する。我々はマウスに比べヒトにより近いリポ蛋白代謝系を持つウサギを用いて、アポE欠損モデルを作製した。アポEのリポ蛋白代謝及び動脈硬化形成・進展における役割をアポE欠損ウサギ用いて検討した。高コレステロール食負荷条件でアポE欠損ウサギは野生型ウサギに比べて、血漿総コレステロール及びトリグリセリドが上昇した。この上昇は血漿βVLDLの増加に由来し、βVLDL中のアポBは主にアポB-48であった。大動脈における動脈硬化はアポE欠損により促進されることが明らかになった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

脂質異常症は動脈硬化を引き起こす原因の一つで、心筋梗塞などの心血管疾患における重要な危険因子である。脂質異常症は遺伝素因、生活習慣などさまざまな原因で発症する。アポリポ蛋白E（アポE）もその原因の一つで、アポEに変異や欠損が生じると血中リポ蛋白の肝臓での受容体結合能が低下し、Ⅲ型高脂血症を引き起こす。これまでにアポE欠損マウスを用いた研究が盛んに行われてきた。本研究ではマウスに比べてヒトにより近いリポ蛋白代謝系を持つウサギを用いてアポEのリポ蛋白代謝及び動脈硬化形成・進展における役割を明らかにした。

研究成果

• [国際共同研究] ミシガン大学メディカルセンター(米国)
• [国際共同研究] ミシガン大学メディカルセンター(米国)
• [雑誌論文] Endothelial Lipase Exerts its Anti-Atherogenic Effect through Increased Catabolism of β-VLDLs (2021)
  • 著者名/発表者名: Yan H, Niimi M, Wang C, Chen Y, Zhou H, Matsuhida F, Nishijima K, Kitajima S, Nakajima K, Murakami M, Zhang J, Chen YE, Fan J
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 28 号: 2 ページ: 157-168
  • DOI: 10.5551/jat.55244
  • NAID: 130007979538
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 年月日: 2021-02-01
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sex hormones affect endothelial lipase-mediated lipid metabolism and atherosclerosis (2019)
  • 著者名/発表者名: Wang Chuan、Niimi Manabu、Kitajima Shuji、Matsuhisa Fumikazu、Yan Haizhao、Dong Sijun、Liang Jingyan、Fan Jianglin
  • 雑誌名: Lipids in Health and Disease 巻: 18 号: 1 ページ: 226-226
  • DOI: 10.1186/s12944-019-1175-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Macrophage-derived matrix metalloproteinase-1 enhances aortic aneurysm formation in transgenic rabbits. (2019)
  • 著者名/発表者名: Niimi M, Nishijima K, Kitajima S, Matsuhisa F, Satoh K, Yamazaki H, Zhang J, Chen YE, Fan J.
  • 雑誌名: J Biomed Res. 巻: in press 号: 4 ページ: 271-271
  • DOI: 10.7555/jbr.33.20180097
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Detection of potential new biomarkers of atherosclerosis by probe electrospray ionization mass spectrometry (2018)
  • 著者名/発表者名: Johno Hisashi、Yoshimura Kentaro、Mori Yuki、Kimura Tokuhide、Niimi Manabu、Yamada Masaki、Tanigawa Tetsuo、Fan Jianglin、Takeda Sen
  • 雑誌名: Metabolomics 巻: 14 号: 4 ページ: 1-6
  • DOI: 10.1007/s11306-018-1334-z
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Principles and Applications of Rabbit Models for Atherosclerosis Research (2018)
  • 著者名/発表者名: Fan J, Chen Y, Yan H, Niimi M, Wang Y, Liang J.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 25 号: 3 ページ: 213-220
  • DOI: 10.5551/jat.RV17018
  • NAID: 130006407212
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deficiency of Cholesteryl Ester Transfer Protein Protects Against Atherosclerosis in Rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Zhang, J. Niimi, M. Yang, D. Liang, J. Xu, J. Kimura, T. Mattew, A. V. Guo, Y. Fan, Y. Zhu, T. Song, J. Ackermann, R. Koike, Y. Schwendeman, A. Lai, L. Pennathur, S. Garcia-Barrio, M. Fan, J. Chen, Y. E.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: in press 号: 6 ページ: 1068-1075
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309114
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Increased hepatic expression of endothelial lipase inhibits cholesterol diet induced hypercholesterolemia and atherosclerosis in transgenic rabbits (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang, C., Nishijima, K., Kitajima, S., Niimi, M., Yan, H., Chen, Y., Ning, B., Matsuhisa, F., Liu, E., Zhang, J., Chen, Y. E., Fan. J.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 巻: 37 号: 7 ページ: 1282-1289
  • DOI: 10.1161/atvbaha.117.309139
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Comparative studies of three cholesteryl ester transfer proteins and their interactions with known inhibitors. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang Z, Niimi M, Ding Q, Liu Z, Wang L, Zhang J, Xu J, Fan J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0180772-e0180772
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180772
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Endothelial lipase attenuates cholesterol diet-induced hypercholesterolemia and protects against atherosclerosis in transgenic rabbits (2019)
  • 著者名/発表者名: Niimi M, Wang C, Yan H, Chen Y, Zhou H, Matsuhisa F, Nishijima K, Kitajima S, Zhang J, Chen YE, Fan J
  • 学会等名: 42nd Annual Scientific Meeting of the European Lipoprotein Club (ELC)
  • 国際学会
• [学会発表] Deletion of the apoCIII gene in knockout rabbits enhances the catabolism of triglyceride-rich lipoproteins and attenuates cholesterol diet-induced hyperlipidemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Yan H, Niimi M, Kitajima S, Zhou H, Matsuhisa F, Chen Y, Zhang J, Chen YE, Fan J
  • 学会等名: 8th International Congress on Lipid & Atherosclerosis (ICoLA 2019)
  • 国際学会
• [学会発表] 内皮リパーゼは血中脂質降下を介して抗動脈硬化作用を発揮する (2019)
  • 著者名/発表者名: 新見 学、Yan Haizhao、Chen Yajie、Zhou Huanjin、王 川、松久 葉一、西島 和俊、北嶋 修司、範 江林
  • 学会等名: 第51回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] China-Japan International Conference on Atherosclerosis 2018 (2018)
  • 著者名/発表者名: Niimi M, Fan J.
  • 学会等名: CETP inhibition and atherosclerosis therapy: myth or fact.
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Characterization of apolipoprotein C-III knockout rabbits. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yan H, Niimi M, Matsuhisa F, Kitajima S, Chen YE, Fan J.
  • 学会等名: 第5回日本ウサギバイオサイエンス研究会学術集会
• [学会発表] Macrophage-derived matrix metalloproteinase-1 accelerates aortic aneurysm formation in transgenic rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Niimi M, Nishijima K, Kitajima S, Matsuhisa F, Satoh K, Yamazaki H, Fan J.
  • 学会等名: 第49回日本動脈硬化学会総会・学術集会
• [学会発表] Increased hepatic expression of endothelial lipase inhibits cholesterol diet-induced hypercholesterolemia and atherosclerosis in transgenic rabbits. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang C, Nishijima K, Kitajima S, Niimi M, Yan H, Chen Y, Ning B, Matsuhisa F, Liu E, Zhang J, Chen YE, Fan J.
  • 学会等名: 7th International Congress on Rabbit Biotechnology 2017
  • 国際学会
• [備考] 山梨大学大学院 総合研究部 医学域 分子病理学講座ホームページ
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/
• [備考] 山梨大学大学院 総合研究部 医学域 基礎医学系 分子病理学講座
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/index.html
• [備考] 山梨大学大学院総合研究部医学域分子病理学講座
  • URL: https://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/pathol01/