CAMDIによる中心体制御とストレス時の脳高次機能に与える影響の解析

• 研究課題/領域番号: 17K08793
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 福田 敏史 東京薬科大学, 生命科学部, 講師 (50372313)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: CAMDI / 記憶 / 学習 / KIBRA / 中心体 / 移動 / dilation / 自閉症 / AMPA / ストレス / PTSD / AMPA受容体 / 記憶・学習 / ドラッグリポジショニング

研究成果の概要

CAMDI結合蛋白質としてAMPA受容体の輸送制御蛋白質KIBRAを同定し、CAMDIノックアウトマウスにおいてAMPA受容体の細胞膜表面への移行が阻害されていることを見出した。CAMDIノックアウトマウスは物体や社会的認知、空間認知行動に異常が認められた。
胎児期における大脳皮質での移動中の神経細胞において、CAMDIは中心体とともにdilationと呼ばれる先導突起内に形成される構造に局在していた。ライブイメージングを行ったところ、dilationにおいてCAMDIの輝度が安定―不安定の状態を繰り返していることが明らかとなった。

研究成果の学術的意義や社会的意義

自閉症などの発達障害は、幼児期や学童期はもちろん、「大人の発達障害」と呼ばれるように、日常生活に大きな支障をきたし社会的な問題となっている。しかしその根本的な発症要因は未だ解明されていない。そのため、治療や対処法に関しても統一的な解釈がなく、患者数、治療費などによる社会的な損失は計り知れない。
大脳皮質発生過程はマウスとヒトにおいて共通する分子メカニズムがあると考えられている。本研究は自閉症を含む精神疾患の病理と分子メカニズムの解明、将来的には精神疾患の予防、治療へとつながると考えており、その基礎研究として貢献できると考えている。

研究成果

• [雑誌論文] CAMDI interacts with the human memory-associated protein KIBRA and regulates AMPAR cell surface expression and cognition (2019)
  • 著者名/発表者名: Fukuda Toshifumi、Nagashima Shun、Inatome Ryoko、Yanagi Shigeru
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 14 号: 11 ページ: e0224967-e0224967
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0224967
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Critical role of CRAG, a splicing variant of centaurin-γ3/AGAP3, in ELK1-dependent SRF activation at PML bodies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima S, Takeda K, Shiiba I, Higashi M, Fukuda T, Tokuyama T, Matsushita N, Nagano S, Araki T, Kaneko M, Shioi G, Inatome R, Yanagi S.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 20107-20107
  • DOI: 10.1038/s41598-019-56559-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MITOL deletion in the brain impairs mitochondrial structure and ER tethering leading to oxidative stress (2019)
  • 著者名/発表者名: Nagashima Shun、Takeda Keisuke、Ohno Nobuhiko、Ishido Satoshi、Aoki Motohide、Saitoh Yurika、Takada Takumi、Tokuyama Takeshi、Sugiura Ayumu、Fukuda Toshifumi、Matsushita Nobuko、Inatome Ryoko、Yanagi Shigeru
  • 雑誌名: Life Science Alliance 巻: 2 号: 4 ページ: e201900308-e201900308
  • DOI: 10.26508/lsa.201900308
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MITOL prevemts ER stress-induced apoptosis by IRE1 ubiquitylation at mitochondrial-ER contact sites. (2019)
  • 著者名/発表者名: Takeda, K., Nagashima, S., Shiiba, I., Uda, A., Tokuyama, T., Ito, N., Fukuda, T., Matsushita, N., Ishido, S., Iwawaki, T., Uehara, T., Inatome, R., and Yanagi, S.
  • 雑誌名: EMBO J. 巻: 38 号: 15
  • DOI: 10.15252/embj.2018100999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Psychiatric behaviors associated with cytoskeletal defects in radial neuronal migration. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fukuda T, Yanagi S
  • 雑誌名: Cellular and molecular life sciences 巻: 74 号: 19 ページ: 3533-3552
  • DOI: 10.1007/s00018-017-2539-4
  • 査読あり
• [学会発表] CAMDIの動態を介した神経細胞移動とネットワーク形成 (2019)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史
  • 学会等名: 第42回 日本分子生物学会年会
  • 招待講演
• [学会発表] 神経細胞移動における精神疾患関連タンパク質CAMDIと Wnt/β-cateninシグナルとの関連 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加藤 冴穗 , 福田 敏史 , 矢部 麻奈 , 鈴木 千香子 , 丸田 義也 , 吉原 惇完 佐藤 志保 , 佐藤 瑞月, 稲留 涼子 , 柳 茂
  • 学会等名: 日本分子生物学会
• [学会発表] HDAC6特異的阻害剤によるCAMDI欠損マウスの細胞移動障害と自閉症様行動の回復 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史、稲留涼子、柳茂
  • 学会等名: 日本神経科学学会（Neuroscience2017）
• [学会発表] CAMDI欠損マウスのHDAC6特異的阻害剤による大脳皮質神経細胞の移動異常と自閉症様行動の回復 (2017)
  • 著者名/発表者名: 福田敏史
  • 学会等名: 日本分子生物学会（生命科学系学会合同年次大会、ConBio2017）