感染細胞に閉じ込めたエイズウイルスによるアポトーシス誘導法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K08861
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 藤田 美歌子 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 特任教授 (00322256)
• 研究分担者: 大塚 雅巳 熊本大学, 大学院生命科学研究部(薬), 客員教授 (40126008)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: エイズ完治 / HIV / 潜伏感染細胞 / イノシトールリン脂質 / アポトーシス / プロドラッグ体 / X線結晶解析 / フィチン酸 / 誘導体 / エイズ根治 / Gag / MA / X線構造解析 / IP6 / HIV根絶 / HIV放出抑制 / DSFアッセイ / 細胞内導入キャリア / ウイルス / 感染症 / 薬学 / 脂質

研究成果の概要

現在のエイズ治療の最大の目標は、HIV潜伏感染細胞の感染者体内からの除去である。これまで藤田らは、HIV放出抑制剤L-HIPPOを創った。さらにこれが細胞にHIV蛋白質を蓄積して細胞死を誘導することを見出し、これを“lock-in and apoptosis”と名付けた。この方法を発展させればエイズ根治が可能となるため、改良に取り組んだ。すなわち負電荷を多く持つL-HIPPOを細胞内に効率良く運ぶため、プロドラッグ体を合成した。現在、最終段階の精製を行っている。また、L-HIPPOと標的蛋白質MAの結合様式を知るため、L-HIPPOの部分構造IP6とMAのX線結晶解析を行った。

研究成果の学術的意義や社会的意義

現在、世界では3000万人以上のHIV感染者がいることが知られる。適切に抗HIV剤が投与されていれば、彼らは健常人とほぼ同じように生活することができる。しかし、HIV潜伏感染細胞は残ったままで、抗HIV剤の投与を中断するとHIVはすぐに体内で増える。本研究を発展させれば、このHIV潜伏感染細胞を感染者体内から除去することに繋がるはずである。この「ウイルスを細胞内に閉じ込めて細胞を殺す」という概念は新しく、HIVのみならず様々な抗ウイルス戦略に応用できるはずである。また、L-HIPPOのような非天然型イノシトールリン脂質誘導体を薬に発展させるという考え方も新しい。

研究成果

• [国際共同研究] Stanford PULSE Institute(米国)
• [国際共同研究] Stanford PULSE Institute(米国)
• [雑誌論文] Anti-cancer activity of the cell membrane-permeable phytic acid prodrug (2019)
  • 著者名/発表者名: Masunaga Takuya、Murao Naoki、Tateishi Hiroshi、Koga Ryoko、Ohsugi Takeo、Otsuka Masami、Fujita Mikako
  • 雑誌名: Bioorganic Chemistry 巻: 92 ページ: 103240-103240
  • DOI: 10.1016/j.bioorg.2019.103240
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuroprotective effects of a novel carnosine-hydrazide derivative on hippocampal CA1 damage after transient cerebral ischemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Noguchi Kei、Ali Taha F.S.、Miyoshi Junko、Orito Kimihiko、Negoto Tetsuya、Biswas Tanima、Taira Naomi、Koga Ryoko、Okamoto Yoshinari、Fujita Mikako、Otsuka Masami、Morioka Motohiro
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 163 ページ: 207-214
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2018.11.060
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] New SIRT2 inhibitors: Histidine-based bleomycin spin-off (2019)
  • 著者名/発表者名: Ali Taha F.S.、Ciftci Halil I.、Radwan Mohamed O.、Koga Ryoko、Ohsugi Takeo、Okiyama Yoshio、Honma Teruki、Nakata Akiko、Ito Akihiro、Yoshida Minoru、Fujita Mikako、Otsuka Masami
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 27 号: 9 ページ: 1767-1775
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2019.03.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Serial Femtosecond X-Ray Diffraction of HIV-1 Gag MA-IP6 Microcrystals at Ambient Temperature (2019)
  • 著者名/発表者名: I Ciftci Halil、G Sierra Raymond、Yoon Chun、Su Zhen、Tateishi Hiroshi、Koga Ryoko、Kotaro Koiwai、Yumoto Fumiaki、Senda Toshiya、Liang Mengling、Wakatsuki Soichi、Otsuka Masami、Fujita Mikako、DeMirci Hasan
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 20 号: 7 ページ: 1675-1675
  • DOI: 10.3390/ijms20071675
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Introduction of H2C2-type zinc-binding residues into HIV-2 Vpr increases its expression level. (2018)
  • 著者名/発表者名: Koga, R., Yamamoto, M., Ciftci, H.I., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 1 号: 1 ページ: 146-153
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12358
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of novel 1,3,4-Thiadiazole derivatives as potential antitumor agents against chronic myelogenous leukemia. Striking effect of nitrothiazole moiety. (2018)
  • 著者名/発表者名: Altintop, M.D., Ciftci, H.I., Radwan, M.O., Sever, B., Kaplancikli, Z.A., Ali, T.F.S., Koga, R., Fujita, M., Otsuka, M., and Ozdemir, A.
  • 雑誌名: Molecules 巻: 23 号: 1 ページ: 59-59
  • DOI: 10.3390/molecules23010059
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The First Pentacyclic Triterpenoid Gypsogenin Derivative Exhibiting Anti-ABL1 Kinase and Anti-chronic Myelogenous Leukemia Activities (2018)
  • 著者名/発表者名: Ciftci, H.I., Ozturk, S.E., Ali, T.F.S., Radwan, M.O., Tateishi, H., Koga, R., Ocak, Z., Can, M., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ 巻: 41 号: 4 ページ: 570-574
  • DOI: 10.1248/bpb.b17-00902
  • NAID: 130006602535
  • ISSN: 0918-6158, 1347-5215
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Blockade of TGF-β/Smad signaling by the small compound HPH-15 ameliorates experimental skin fibrosis (2018)
  • 著者名/発表者名: Luong Vu Huy、Chino Takenao、Oyama Noritaka、Matsushita Takashi、Sasaki Yoko、Ogura Dai、Niwa Shin-ichiro、Biswas Tanima、Hamasaki Akiyuki、Fujita Mikako、Okamoto Yoshinari、Otsuka Masami、Ihn Hironobu、Hasegawa Minoru
  • 雑誌名: Arthritis Research & Therapy 巻: 20 号: 1 ページ: 46-46
  • DOI: 10.1186/s13075-018-1534-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel inhibitor of farnesyltransferase with a zinc site recognition moiety and a farnesyl group. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, A., Radwan, M.O., Hamasaki, A., Ejima, A., Obata, E., Koga, R., Tateishi, H., Okamoto, Y., Fujita, M., Nakao, M., Umezawa, K., Tamanoi, F., and Otsuka, M.
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 27 号: 16 ページ: 3862-3866
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2017.06.047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A clue to unprecedented strategy to HIV eradication: “Lock-in and apoptosis”. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tateishi, H., Monde, K., Anraku, K., Koga, R., Hayashi, Y., Ciftci, H.I., DeMirci, H., Higashi, T., Motoyama, K, Arima, H., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 8957-8957
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09129-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A dithiol compound binds to the zinc finger protein TRAF6 and suppresses its ubiquitination. (2017)
  • 著者名/発表者名: Koga, R., Radwan, M.O., Ejima, T., Kanemaru, Y., Tateishi, H., Ali, T.F.S., Ciftci, H.I., Shibata, Y., Taguchi, Y., Inoue, J., Otsuka, M., and Fujita, M.
  • 雑誌名: ChemMedChem 巻: 12 号: 23 ページ: 1935-1941
  • DOI: 10.1002/cmdc.201700399
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] フィチン酸プロドラッグ体の合成と機能解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 増永 拓弥、立石 大、石橋 拓朗、村尾 直樹、古賀 涼子、大杉 剛生、大塚 雅巳、 藤田美歌子
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
• [学会発表] 細胞膜透過性を向上したIP6誘導体の合成と活性評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 増永 拓弥、立石 大、村尾 直樹、古賀 涼子、藤田 美歌子、大塚 雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] 抗HIV活性を持つヘテロ環化合物BMMPの作用機序解明と構造の改変 (2019)
  • 著者名/発表者名: 加茂 真宏、立石 大、岡本 良成、三隅 将吾、大塚 雅巳、藤田 美歌子
  • 学会等名: 日本薬学会第139年会
• [学会発表] HIV根絶を目指した人工イノシトールリン脂質誘導体の開発 (2018)
  • 著者名/発表者名: 立石 大、安楽健作、古賀涼子、チッフチ ハリル イブラヒム、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第13回年会
• [学会発表] Development of a novel method for HIV eradication:“lock-in and apoptosis” (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Tateishi, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Kazuaki Monde, Kensaku Anraku, Kotaro Koiwai, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: Frontiers in Retrovirology Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] HIV-2 VprにHHCC型亜鉛結合部位を導入すると発現量が上がる (2018)
  • 著者名/発表者名: 古賀涼子、山本充奈美、島垣和功、立石 大、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HIV-2 VpxのポリプロリンモチーフはGag非存在下での蛋白質プロテアソーム分解を防ぐ (2018)
  • 著者名/発表者名: 島垣和功、古賀涼子、藤野悠那、チッフチ ハリル イブラヒム、山本充奈美、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第66回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] IV-2 Vpxは亜鉛結合部位とポロプロリンモチーフにより発現量を上げる (2018)
  • 著者名/発表者名: 島垣和功、古賀涼子、藤野悠那、チッフチ ハリル イブラヒム、山本充奈美、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] 創薬を目指したHIV-1 Gag MAドメインとカルジオリピンとの結合解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 安楽健作、立石 大、古賀涼子、福田亮太、坂本亜里紗、大塚雅巳、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] 抗HIV活性を持つ新規フラーレン誘導体の作用機序解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 加茂真宏、安野拓実、高橋恭子、大塚雅巳、大江知之、増野匡彦、藤田美歌子
  • 学会等名: 第32回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] HIV study aiming at elucidation of viral evolution tactics and development of a way for eradication. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikako Fujita
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Kinase Inhibitory Activity of Glycyrrhetic Acid. (2018)
  • 著者名/発表者名: Halil I Ciftci, Mohamed O Radwan, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The 4th International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] HNEを標的とした新規脳保護薬 (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanima Biswas, Taha Farouk Shehata Ali, 平尚未、古賀涼子、森美晴、岡本良成、藤田美歌子、折戸公彦、野口慶、三好淳子、森岡基浩、大塚雅巳
  • 学会等名: 日本薬学会第137年会
• [学会発表] Structural Basis of Targeting HIV-Gag Matrix. Towards Finding a Cure for HIV Infection. (2017)
  • 著者名/発表者名: Halil Ibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Zinc-Binding State of HIV-2 VPX/VPR Regulates Their Protein Stability. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Haruna Fujino, Kazunori Shimagaki, Halil Ibrahim Ciftci, Masahiro Kamo, Hiroshi Tateishi, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] New Sirt2 Inhibitor Based on S-Triryl-L-cysteins Scaffold. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed Osman Radwan, Taha F. S. Ali, Halil Ibrahim Ciftci, Ryoko Koga, Yoshinari Okamoto, Mikako Fujita, Masami Otsuka
  • 学会等名: The Second Japan-Turkey International Symposium on Pharmaceutical and Biomedical Sciences
  • 国際学会
• [学会発表] Host Factor vs Virus: Characters of Viral Restriction Proteins and Anti-viral Strategy. (2017)
  • 著者名/発表者名: Mikako Fujita
  • 学会等名: Turkish-Japanese Workshop on Bioorganic Medicinal Chemistry and Natural Products
  • 国際学会
• [学会発表] Structural Basis of the Interaction between HIV-1 Gag Matrix and IP6. Toward the Development of IP6 Derivative. (2017)
  • 著者名/発表者名: Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] HIV-2 Vpx/Vpr蛋白質の発現量は亜鉛結合によって制御されている (2017)
  • 著者名/発表者名: Ryoko Koga, Minami Yamamoto, Hiroshi Tateishi, Halilibrahim Ciftci, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第65回日本ウイルス学会学術集会
• [学会発表] ウイルス蛋白質蓄積によりアポトーシスを誘導する新規抗HIV薬の創製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 立石大、門出和精、古賀涼子、林祐也、東大志、本山敬一、有馬英俊、安楽健作、藤田美歌子、大塚雅巳
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] TRAF6 polyubiquitination interruption by a low molecular weight zinc chelator (2017)
  • 著者名/発表者名: Mohamed O. Radwan, Ryoko Koga, Tomohiko Ejima, Yosuke Kanemaru, Hiroshi Tateishi, Taha F. S. Ali, Halil Il Ciftci, Yuri Shibata, Yuu Taguchi, Jun-ichiro Inoue, Masami Otsuka, Mikako Fujita
  • 学会等名: 第35回メディシナルケミストリーシンポジウム
• [学会発表] HIV-2 Vpxのポリプロリンモチーフの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 島垣和功、古賀涼子、Halil Ibrahim Ciftci、大塚雅巳、山口佳宏、藤田美歌子
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] Structural Basis of HIV-1 Gag Matrix Targeting by IP6 Derivative. (2017)
  • 著者名/発表者名: Halil I. Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第31回日本エイズ学会学術集会
• [学会発表] Structural basis of inositol phosphates recognition in the HIV-1 gag matrix. (2017)
  • 著者名/発表者名: Halilibrahim Ciftci, Hiroshi Tateishi, Kotaro Koiwai, Ryoko Koga, Masami Otsuka, Mikako Fujita, Fumiaki Yumoto, Toshiya Senda
  • 学会等名: 第40回日本分子生物学会年会
• [備考] 熊本大学大学院生命科学研究部サイエンスファーム生体機能化学共同研究講座 研究紹介
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/research/index.html
• [備考] 今までにないエイズウイルス感染細胞除去法の開発―エイズ完治への第一歩―
  • URL: https://www.kumamoto-u.ac.jp/whatsnew/seimei/20170822
• [備考] 立石大大学院生の論文がプレスリリース及び熊本日日新聞に掲載されました
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/bunsigouseiHP/research/symposium.html
• [産業財産権] フィチン酸エステル誘導体 (2018)
  • 発明者名: 藤田美歌子、大塚雅巳、立石大、村尾直樹、増永拓弥、大杉剛生
  • 権利者名: サイエンスファーム株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2018