iPS細胞由来ヒト造血幹細胞を用いた自己免疫性造血不全の発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09007
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態検査学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 片桐 孝和 金沢大学, 保健学系, 助教 (60621159)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,810千円 (直接経費: 3,700千円、間接経費: 1,110千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 自己免疫疾患 / iPS細胞 / HLA / 骨髄移植 / 免疫不全マウス / 造血幹細胞 / 免疫学

研究成果の概要

自己免疫性骨髄不全では、自己免疫異常により造血幹細胞が傷害される。異常免疫から回避する手段は造血幹細胞ごとに異なるため、造血の経時的様相に直接影響している可能性が考えられる。作製したiPS細胞から誘導した造血幹細胞を免疫不全マウスへ移植することにより、CTLにより造血幹細胞のサイズが縮小した後の造血構築において、各クローンの選択性およびサイズの乖離の有無を明らかにすることを目的とした。マウス体内で特定の表現型を有する造血幹前駆細胞のみが選択的に増殖し、その他の表現型を有する造血幹前駆細胞による造血はほとんど認められなかったことから、特定のクローンに選択的な造血優位性があることを明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は、難治性血液疾患である再生不良性貧血における造血様相を明らかにすることを目的としている。本研究成果は、患者の体内で起きている造血をiPS細胞を用いて再現し、それらの動態を明らかにした学術的意義が高いものであり、病態形成過程を解明するための重要な成果である。本研究の成果は、日本血液学会、アメリカ血液学会などの年次学術集会や国際誌での論文発表を通して、再生不良性貧血患者およびPNH患者の新規治療法の解明につながるものであり、社会的意義が高い。

研究成果

• [雑誌論文] Natural killer cell function changes by the Japanese Kampo Medicine Juzentaihoto in General fatigue patients (2020)
  • 著者名/発表者名: Ogawa-Ochiai Keiko、Katagiri Takamasa、Sato Yuki、Shirai Akiko、Ishiyama Ken、Takami Akiyoshi、Morishita Eriko
  • 雑誌名: Advances in Integrative Medicine 巻: 999 号: 1 ページ: 999-999
  • DOI: 10.1016/j.aimed.2019.12.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clonal hematopoiesis by SLIT1-mutated hematopoietic stem cells due to a breakdown of the autocrine loop involving Slit1 in acquired aplastic anemia (2019)
  • 著者名/発表者名: Hosokawa K, Mizumaki H, Elbadry M, Saito C, Espinoza JL, An DTT, Katagiri T, Harashima A, Kikuchi A, Kanai A, Matsui H, Inaba T, Taniwaki M, Yamamoto Y, Nakao S
  • 雑誌名: Leukemia 巻: 33 号: 11 ページ: 2732-2766
  • DOI: 10.1038/s41375-019-0510-0
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Escape hematopoiesis by HLA-B5401-lacking hematopoietic stem progenitor cells in men with acquired aplastic anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud I. Elbadry、Mizumaki Hiroki、Hosokawa Kohei、J. Luis Espinoza、Nakagawa Noriharu、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Hosomichi Kazuyoshi、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Mai Anh Thi Nguyen、Fujii Youichi、Tajima Atsushi、Ogawa Seishi、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Haematologica 巻: 印刷中 号: 10 ページ: 210856-210856
  • DOI: 10.3324/haematol.2018.210856
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Sustained clonal hematopoiesis by HLA-lacking hematopoietic stem cells without driver mutations in aplastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Imi Tatsuya, Katagiri Takamasa, Hosomichi Kazuyoshi, Zaimoku Yoshitaka, Hoang Nguyen Viet, Nakagawa Noriharu, Tajima Atsushi, Yoshizato Tetsuichi, Ogawa Seishi, Nakao Shinji.
  • 雑誌名: Blood Advances 巻: 2 号: 9 ページ: 1000-1012
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017013953
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immune-Mediated Hematopoietic Failure after Allogeneic Hematopoietic Stem Cell Transplantation: A Common Cause of Late Graft Failure in Patients with Complete Donor Chimerism (2018)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Kana、Aotsuka Nobuyuki、Kumano Yoshihisa、Sato Naoko、Kawashima Naomi、Onda Yoshiyuki、Maruyama Hiroyuki、Katagiri Takamasa、Zaimoku Yoshitaka、Nakagawa Noriharu、Hosomichi Kazuyoshi、Ogawa Seishi、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Biol Blood Marrow Transplant 巻: 24 号: 1 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.bbmt.2017.08.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hematopoiesis by iPSC-derived hematopoietic stem cells of aplastic anemia that escape cytotoxic T-cell attack (2018)
  • 著者名/発表者名: Espinoza J. Luis、Elbadry Mahmoud I.、Chonabayashi Kazuhisa、Yoshida Yoshinori、Katagiri Takamasa、Harada Kenichi、Nakagawa Noriharu、Zaimoku Yoshitaka、Imi Tatsuya、Hassanein Hassan A.、Khalifa A. Noreldin Amal、Takenaka Katsuto、Akashi Koichi、Hamana Hiroshi、Kishi Hiroyuki、Akatsuka Yoshiki、Nakao Shinji
  • 雑誌名: Blood Adv 巻: 2 号: 4 ページ: 390-400
  • DOI: 10.1182/bloodadvances.2017013342
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Identification of an HLA class I allele closely involved in the auto-antigen presentation in acquired aplastic anemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Zaimoku Y, Takamatsu H, Hosomichi K, Ozawa T, Nakagawa N, Imi T, Maruyama H, Katagiri T, Kishi H, Tajima A, Muraguchi A, Kashiwase K, Nakao S
  • 雑誌名: Blood 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 2908-2916
  • DOI: 10.1182/blood-2016-11-752378
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Identification of T-Cell Receptors Specific to Antigens Presented By HLA-B4002 and B5401 in Acquired Aplastic Anemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Eiji Kobayashi, Yoshiki Akatsuka, Luis Espinoza, Noriharu Nakagawa, Tanabe Mikoto, Noriaki Tsuji, Takeshi Yoroidaka, Hiroki Mizumaki, Thi Mai Anh Nguyen, Takamasa Katagiri, Kiyomi Shitaoka, Hiroshi Hamana, Hiroyuki Kishi, Shinji Nakao
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Natural Killer Cell Function Changes by the Japanese Kampo Medicine Juzentaihoto in General Fatigue Patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Keiko Ogawa, Takamasa Katagiri, Eriko Morishita, Akiyoshi Takami
  • 学会等名: 2019 AMERICAN PUBLIC HEALTH ASSOCIATION
  • 国際学会
• [学会発表] THE IDENTIFICATION OF A COMMON LOSS-OF-FUNCTION MUTATION ACROSS DIFFERENT HLA CLASS ALLELES FREQUENTLY DETECTED IN PATIENTS WITH ACQUIRED APLASTIC ANEMIA (2019)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, Kazuyoshi Hosomichi, Mikoto Tanabe, Takeshi Yoroidaka, Tatsuya Imi, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Hiroyuki Takamatsu, Tatsuhiko Ozawa, Fumihiro Azuma, Hiroyuki Kishi, Atsushi Tajima, Shinji Nakao
  • 学会等名: 24th Congress of the European Hematology Association
  • 国際学会
• [学会発表] 再生不良性貧血においてHLA-B4002によって提示される抗原特異的T細胞受容体の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 細川 晃平, 小林 栄治, 赤塚 美樹, エスピノーザ ルイス, 中川 紀温, 田辺 命, 辻 紀章, 鎧高 健志, 水牧 裕希, ティングエン マイアン, 片桐 孝和, 下岡 清美, 浜名 洋, 岸 裕幸, 中尾 眞二
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再生不良性貧血患者において検出される異なるHLAクラスIアレル間に共通する機能喪失型変異の同定 (2019)
  • 著者名/発表者名: 水牧 裕希, 細道 一善, 井美 達也, 田辺 命, 材木 義隆, 細川 晃平, 片桐 孝和, 高松 博幸, 小澤 龍彦, 東 史啓, 岸 裕幸, 田嶋 敦, 中尾 眞二
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] GPIアンカー型蛋白のCD109はTF-1細胞のTGF-βによる分化を抑制する (2019)
  • 著者名/発表者名: 田辺 命, 中川 紀温, 細川 晃平, Thinguyen Maianh, Espinoza Luis, 丸山 佳奈, 片桐 孝和, 山崎 宏人, 中尾 眞二
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再生不良性貧血の白血球では、異なるHLAクラスＩアレル間に共通するナンセンス変異が高頻度に検出される (2019)
  • 著者名/発表者名: 水牧裕希、細道一善、井美達也、材木義隆、細川晃平、片桐孝和、高松博幸、小澤龍彦、東史啓、岸裕幸、田嶋敦、中尾眞二
  • 学会等名: 第11回日本血液免疫療法学会学術集会
• [学会発表] Loss-of-Function Mutations in HLA-Class I Alleles in Acquire Aplastic Anemia: Evidence for the Involvement of Limited Class I Alleles in the Auto-Antigen Presentation of Aplastic Anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hiroki Mizumaki, , Kazuyoshi Hosomichi, Tanabe Mikoto, Takeshi Yoroidaka, Tatsuya Imi, Yoshitaka Zaimoku, Kohei Hosokawa, Takamasa Katagiri, Hiroyuki Takamatsu, Tatsuhiko Ozawa, Fumihiro Azuma, Hiroyuki Kishi, Atsushi Tajima and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Escape Hematopoiesis By HLA-B5401-Lacking Hematopoietic Stem Progenitor Cells in Male Patients with Acquired Aplastic Anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa, Mahmoud Ibrahim Elbadry, Hiroki Mizumaki, Luis Espinoza, Noriharu Nakagawa, Kazuhisa Chonabayashi, Yoshinori Yoshida, Takamasa Katagiri, Yoshitaka Zaimoku, Tatsuya Imi,, Nguyen Thi Mai Anh, Yoichi Fujii, Seishi Ogawa, Katsuto Takenaka, Koichi Akashi and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] The Depletion of TGF-β Co-Receptor CD109 Induces Erythroid Differentiation of TF-1 Cells: A Model of Preferential Commitment of Piga-Mutated Hematopoietic Stem Cells in Immune-Mediated Bone Marrow Failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Tanabe Mikoto, Noriharu Nakagawa, Kohei Hosokawa, Luis Espinoza, Kana Maruyama, Takamasa Katagiri, Hirohito Yamazaki and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Bystander Proliferation of Piga-Mutated Hematopoietic Progenitor Cells in Acquired Aplastic Anemia Patients Possessing HLA Class I Allele-Lacking Leukocytes. (2018)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Yoroidaka, Kohei Hosokawa, Tatsuya Imi, Takamasa Katagiri, Fumihiro Azuma and Shinji Nakao.
  • 学会等名: 60th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] B*54:01欠失血球陽性再生不良性貧血は効率に男性に発症する (2018)
  • 著者名/発表者名: 細川晃平、Elbadry Mahmoud、Espinoza Luis、蝶名林和久、吉田善紀、水牧裕希、中川紀温、片桐孝和、井美達也、竹中克斗、赤司浩一、浜名洋、岸裕幸、赤塚美樹、中尾眞二
  • 学会等名: 第10回血液免疫療法学会学術集会
• [学会発表] Limited class I HLAs are involved in the auto-antigen presentation in acquired aplastic anemia. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mikoto Tanabe, Hiroki Mizumaki, Tatsuya Imi, Takeshi Yoroidaka, Noriharu Nakagawa, Ken Ishiyama, Hirohito Yamazaki, Yoshitaka Zaimoku, Takamasa Katagiri, Kazuyoshi Hosomichi, Atsushi Tajima and Shinji Nakao
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 十全大補湯による NK 細胞機能増強効果の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤祐樹、片桐孝和、森広太朗、小川恵子、森下英理子
  • 学会等名: 第57回日本臨床検査医学会東海・北陸支部総会
• [学会発表] 十全大補湯によるNK細胞機能増強効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 祐樹、片桐 孝和、小川 恵子、森下 英理子
  • 学会等名: 第42回北陸臨床病理集団会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来造血幹細胞を用いた6pLOHマウスモデルの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 河内 佑紀、佐藤 佑樹、片桐 孝和、森下 英理子
  • 学会等名: 第42回北陸臨床病理集団会
• [学会発表] The hematopoietic reconstitution of mice with HLA(-) HSPCs derived from aplastic anemia patients (2017)
  • 著者名/発表者名: Mahmoud I. Elbadry、Luis Espinoza、Takamasa Katagiri、Noriharu Nakagawa、Tatsuya Imi、Yoshinori Yoshida、Kazuhisa Chonabayashi、Katsuto Takenaka、Koichi Akashi、Shinji Nakao
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Molecular mechanisms of clonal hematopoiesis by SLIT1-mutant HSC clones in acquired aplastic anemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kohei Hosokawa、Luis Espinoza、Dao Thi An、Chizuru Saito、Takamasa Katagiri、 Ai Harashima、Akinori Kanai、Akari Kazami、Hirotaka Matsui、Toshiya Inaba、 Masafumi Taniwaki、Yasuhiko Yamamoto、Shinji Nakao
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] 再生不良性貧血患者の6pLOH 造血幹前駆細胞による長期クローン性造血のメカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 井美達也、片桐孝和、細道一善、中川紀温、材木義隆、石山謙、山口正木、田嶋敦、中尾眞二
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [備考] 金沢大学研究者情報
  • URL: http://ridb.kanazawa-u.ac.jp/public/detail.php?id=4033