老化にともなう心血管病における受容体結合型心血管保護分子の病態生理学的意義の検討

• 研究課題/領域番号: 17K09313
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 涌井 広道 横浜市立大学, 医学部, 講師 (10587330)
• 研究分担者: 山下 暁朗 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (20405020) ; 田村 功一 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (40285143)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 心血管病 / 老化 / レニンアンジオテンシン系 / 腎線維化 / サーチュイン / レニン-アンジオテンシン系 / 循環器・腎臓内科 / トランスレーショナルリサーチ

研究成果の概要

AT1受容体結合性低分子蛋白(AT1 receptor-associated protein; ATRAP)は，『慢性的な病的刺激の持続によるAT1受容体情報伝達系の過剰活性化に拮抗する内在性抑制分子』である可能性がある．本研究では，ATRAPの発現・活性調節機構異常と老化に伴う心血管病との関連について多面的に検討し，ATRAP の老化関連心血管病における病態生理学的意義の解明，および ATRAP に着目した新規分子標的治療法の開発に向けた検討を行った．その結果，ATRAPは腎老化・個体寿命に対して保護的に作用し，その機序はアンジオテンシン非依存性でSirt1を介している可能性が示唆された．

研究成果の学術的意義や社会的意義

ATRAPが，AT1受容体結合性機能選択的制御作用とは異なる，腎臓近位尿細管細胞に及ぼす新規機能として，腎臓線維化抑制作用、抗加齢制御作用を発揮する可能性が高いことを明らかにした．ATRAPは腎老化および個体寿命に対して保護的に作用し，その機序はアンジオテンシン非依存性でSirt1を介している可能性が示唆された.

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Rikkunshito treatment on renal fibrosis/inflammation and body weight reduction in a unilateral ureteral obstruction model in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Yamaji T, Azushima K, Uneda K, Haruhara K, Nakamura A, Ohki K, Kinguchi S, Kobayashi R, Urate S, Suzuki T, Kamimura D, Minegishi S, Ishigami T, Kanaoka T, Matsuo K, Miyazaki T, Fujikawa T, Yamashita A, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 10 号: 1 ページ: 1782-1782
  • DOI: 10.1038/s41598-020-58214-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preliminary Report: The Relevance of Tumor Necrosis Factor-α in Acquired Primary Lymphedema?A Histopathological Investigation (2019)
  • 著者名/発表者名: Asano Saori、Mikami Taro、Matsubara Shinobu、Maegawa Jiro、Wakui Hiromichi、Tamura Kouichi、Yoshimi Ryusuke
  • 雑誌名: Lymphatic Research and Biology 巻: 未定 号: 3 ページ: 232-238
  • DOI: 10.1089/lrb.2019.0046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II type 1 receptor-associated protein deficiency attenuates sirtuin1 expression in an immortalised human renal proximal tubule cell line (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamaji T, Yamashita A, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Fujikawa Y, Haku S, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Ishii T, Yamada T, Urate S, Suzuki T, Abe E, Tanaka S, Kamimura D, Ishigami T, Toya Y, Takahashi H, Tamura K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 16550-16550
  • DOI: 10.1038/s41598-019-52566-y
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Native T1 time and extracellular volume fraction in differentiation of normal myocardium from non-ischemic dilated and hypertrophic cardiomyopathy myocardium: A systematic review and meta-analysis (2019)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Shintaro、Kato Shingo、Takase-Minegishi Kaoru、Horita Nobuyuki、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Ishigami Tomoaki、Kosuge Masami、Kimura Kazuo、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: IJC Heart & Vasculature 巻: 25 ページ: 100422-100422
  • DOI: 10.1016/j.ijcha.2019.100422
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Improved home BP profile with dapagliflozin is associated with amelioration of albuminuria in Japanese patients with diabetic nephropathy: the Yokohama add-on inhibitory efficacy of dapagliflozin on albuminuria in Japanese patients with type 2 diabetes study (Y-AIDA study). (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi S, Wakui H, Ito Y, Kondo Y, Azushima K, Osada U, Yamakawa T, Iwamoto T, Yutoh J, Misumi T, Aoki K, Yasuda G, Yoshii T, Yamada T, Ono S, Shibasaki-Kurita T, Hosokawa S, Orime K, Hanaoka M, Sasaki H, Inazumi K, Yamada T, Kobayashi R, Ohki K, Haruhara K, Kobayashi Y, Yamanaka T, Terauchi Y, Tamura K.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol. 巻: 18 号: 1 ページ: 110-110
  • DOI: 10.1186/s12933-019-0912-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Possible interesting link between dipping status and morning surge for subclinical target organ damage in hypertension. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tamura K, Waki K, Kawai Y, Ueda E, Ishii T, Wakui H.
  • 雑誌名: J Clin Hypertens (Greenwich). 巻: 21 号: 9 ページ: 1295-1297
  • DOI: 10.1111/jch.13637
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of rikkunshito on renal fibrosis and inflammation in angiotensin II-infused mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 6201-6201
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42657-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effects of ATRAP in Renal Proximal Tubules on Angiotensin‐Dependent Hypertension (2019)
  • 著者名/発表者名: Kinguchi Sho、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Koguchi Tomoyuki、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Matsuda Miyuki、Haku Sona、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Kobayashi Ryu、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Fujikawa Tetsuya、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 8 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.119.012395
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Early Enhanced Leucine-Rich α-2-Glycoprotein-1 Expression in Glomerular Endothelial Cells of Type 2 Diabetic Nephropathy Model Mice (2018)
  • 著者名/発表者名: haku Sona、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Ohki Kohji、Uneda Kazushi、Kobayashi Ryu、Matsuda Miyuki、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Yamashita Akio、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: BioMed Research International 巻: 2018 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1155/2018/2817045
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An interesting cross-talk between the glucagon-like peptide-1 receptor axis and angiotensin receptor pathway for modulation of renal sodium handling in obesity (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Ohsawa Masato、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 41 号: 10 ページ: 784-786
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0085-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible interesting link between Janus kinase 2 mutation and renovascular hypertension (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Iwamoto Tamio、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: The Journal of Clinical Hypertension 巻: 20 号: 4 ページ: 805-806
  • DOI: 10.1111/jch.13274
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor-associated Protein Inhibits Angiotensin II-induced Insulin Resistance with Suppression of Oxidative Stress in Skeletal Muscle Tissue (2018)
  • 著者名/発表者名: Ohki Kohji、Wakui Hiromichi、Kishio Nozomu、Azushima Kengo、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Yamaji Takahiro、Yamada Takayuki、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Yamashita Akio、Imajo Kento、Nakajima Atsushi、Kato Ikuma、Ohashi Kenichi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2846-2846
  • DOI: 10.1038/s41598-018-21270-8
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin receptor-binding molecule in leukocytes in association with the systemic and leukocyte inflammatory profile (2018)
  • 著者名/発表者名: Haruhara Kotaro、Wakui Hiromichi、Azushima Kengo、Kurotaki Daisuke、Kawase Wataru、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Matsuda Miyuki、Yamashita Akio、Nakajima Hideaki、Tamura Tomohiko、Tsuboi Nobuo、Yokoo Takashi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 269 ページ: 236-244
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2018.01.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An angiotensin II type 1 receptor binding molecule has a critical role in hypertension in a chronic kidney disease model. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi R, Wakui H, Azushima K, Uneda K, Haku S, Ohki K, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Toya Y, Nishiyama A, Yamashita A, Tanabe K, Maeshima Y, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 91 号: 5 ページ: 1115-1125
  • DOI: 10.1016/j.kint.2016.10.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adipocyte-Specific Enhancement of Angiotensin II Type 1 Receptor-Associated Protein Ameliorates Diet-Induced Visceral Obesity and Insulin Resistance. (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima K, Ohki K, Wakui H, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Maeda A, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K.
  • 雑誌名: J Am Heart Assoc. 巻: 6 号: 3
  • DOI: 10.1161/jaha.116.004488
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ATRAP Expression in Brown Adipose Tissue Does Not Influence the Development of Diet-Induced Metabolic Disorders in Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui H, Ohki K, Azushima K, Uneda K, Haku S, Kobayashi R, Haruhara K, Kinguchi S, Matsuda M, Ohsawa M, Maeda A, Minegishi S, Ishigami T, Toya Y, Yamashita A, Umemura S, Tamura K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 3 ページ: 676-676
  • DOI: 10.3390/ijms18030676
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible combinatorial effects of current smoking and alcohol intake on chronic kidney disease in a Japanese nationwide cross-sectional survey (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Dejima Toru、Morita Yukiko、Hirade Satoshi、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: Hypertension Research 巻: 40 号: 8 ページ: 730-731
  • DOI: 10.1038/hr.2017.62
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eplerenone-Resistant Salt-Sensitive Hypertension in Nedd4-2 C2 KO Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kino Tabito、Ishigami Tomoaki、Murata Tsumugi、Doi Hiroshi、Nakashima-Sasaki Rie、Chen Lin、Sugiyama Michiko、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Minegishi Shintaro、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 6 ページ: 1250-1250
  • DOI: 10.3390/ijms18061250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhancement of intrarenal plasma membrane calcium pump isoform 1 expression in chronic angiotensin II-infused mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi、Sumida Koichiro、Fujita Megumi、Ohtomo Yuta、Ohsawa Masato、Kobayashi Ryu、Uneda Kazushi、Azushima Kengo、Haruhara Kotaro、Yatsu Keisuke、Hirawa Nobuhito、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Physiological Reports 巻: 5 号: 11 ページ: e13316-e13316
  • DOI: 10.14814/phy2.13316
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] An Isoform of Nedd4-2 Plays a Pivotal Role in Electrophysiological Cardiac Abnormalities (2017)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Kawamura Hisho、Kino Tabito、Chen Lin、Nakashima-Sasaki Rie、Doi Hiroshi、Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Chiba Yumi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 18 号: 6 ページ: 1268-1268
  • DOI: 10.3390/ijms18061268
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Within-visit blood pressure variability and cardiovascular risk factors in hypertensive patients with non-dialysis chronic kidney disease (2017)
  • 著者名/発表者名: Azushima Kengo、Wakui Hiromichi、Uneda Kazushi、Haku Sona、Kobayashi Ryu、Ohki Kohji、Kinguchi Sho、Haruhara Kotaro、Fujikawa Tetsuya、Toya Yoshiyuki、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Hypertension 巻: 39 号: 7 ページ: 665-671
  • DOI: 10.1080/10641963.2017.1313850
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin II Type 1 Receptor‐Associated Protein Regulates Kidney Aging and Lifespan Independent of Angiotensin (2017)
  • 著者名/発表者名: Uneda Kazushi、Wakui Hiromichi、Maeda Akinobu、Azushima Kengo、Kobayashi Ryu、Haku Sona、Ohki Kohji、Haruhara Kotaro、Kinguchi Sho、Matsuda Miyuki、Ohsawa Masato、Minegishi Shintaro、Ishigami Tomoaki、Toya Yoshiyuki、Atobe Yoshitoshi、Yamashita Akio、Umemura Satoshi、Tamura Kouichi
  • 雑誌名: Journal of the American Heart Association 巻: 6 号: 8
  • DOI: 10.1161/jaha.117.006120
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Possible impact of electronegative LDL on atherosclerosis in type 2 diabetes (2017)
  • 著者名/発表者名: Tamura Kouichi、Haruhara Kotaro、Azushima Kengo、Tokita Yasuo、Wakui Hiromichi
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 265 ページ: 253-255
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2017.08.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] L-DOPA sensitizes vasomotor tone by modulating the vascular alpha1-adrenergic receptor (2017)
  • 著者名/発表者名: Masukawa Daiki、Koga Motokazu、Sezaki Anna、Nakao Yuka、Kamikubo Yuji、Hashimoto Tatsuo、Okuyama-Oki Yuki、Aladeokin Aderemi Caleb、Nakamura Fumio、Yokoyama Utako、Wakui Hiromichi、Ichinose Hiroshi、Sakurai Takashi、Umemura Satoshi、Tamura Koichi、Ishikawa Yoshihiro、Goshima Yoshio
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 2 号: 18 ページ: 1-16
  • DOI: 10.1172/jci.insight.90903
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Intrarenal Enhancement of Leucine-Rich α-2-Glycoprotein-1 in the Early Stage of Diabetic Nephropathy (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi
  • 学会等名: ASN kidney week 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 腎臓病に対する新しい治療ターゲット 糖尿病性腎臓病合併高血圧のトピックス (2019)
  • 著者名/発表者名: 涌井広道
  • 学会等名: 脳心血管抗加齢研究会2019
• [学会発表] The pathophysiological role of angiotensin receptor-binding protein in hypertension and kidney disease (2019)
  • 著者名/発表者名: Wakui Hiromichi
  • 学会等名: 第62回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] アンジオテンシンII1型受容体直接結合因子ATRAPは慢性腎臓病における高血圧発症に決定的な役割を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 小林 竜, 涌井 広道, 小豆島 健護, 畝田 一司, 白 善雅, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 梅村 敏, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ストレプトゾトシン誘発糖尿病腎症モデルマウスにおけるAT1受容体直接結合因子ATRAPの意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 春原 浩太郎, 涌井 広道, 小豆島 健護, 小林 竜, 大城 光二, 金口 翔, 坪井 伸夫, 横尾 隆, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] ATRAPはアンジオテンシンII1型受容体非依存性の機序により腎老化および寿命を制御する (2017)
  • 著者名/発表者名: 畝田 一司, 涌井 広道, 前田 晃延, 小豆島 健護, 白 善雅, 小林 竜, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山下 暁朗, 田村 功一
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会学術総会
• [学会発表] 局所RAAS活性化はどの様にして高血圧を引き起こすのか? 慢性腎臓病での高血圧における尿細管ATRAPの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 涌井 広道, 小林 竜, 大澤 正人, 小豆島 健護, 畝田 一司, 大城 光二, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山地 孝拡, 山田 貴之, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] アディポネクチンプロモーター制御下1型アンジオテンシンII受容体結合因子(ATRAP)高発現マウスにおける慢性アンジオテンシンII刺激によるインスリン抵抗性の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 大城 光二, 涌井 広道, 大澤 正人, 小豆島 健護, 白 善雅, 畝田 一司, 小林 竜, 春原 浩太郎, 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 岸尾 望, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 原発性アルドステロン症における24時間自由行動下血圧測定を含めた臨床的特徴の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 春原 須美玲, 小豆島 健護, 大上 尚仁, 毛利 史將, 川井 有紀, 畝田 一司, 小林 竜, 山内 淳司, 谷津 圭介, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 高口 知之, 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 春原 浩太朗, 大城 光二, 白 善雅, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一 (2017)
  • 著者名/発表者名: 近位尿細管特異的ATRAPノックアウトマウスの作製とアンジオテンシン依存性高血圧への影響
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] アンジオテンシン依存性高血圧における中枢神経系でのATRAPの病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金口 翔, 山田 貴之, 山地 孝拡, 春原 浩太朗, 大城 光二, 白 善雅, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 六君子湯のグレリン活性化作用に着目した腎保護効果の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高山 純佳, 鈴木 将太, 中野 雅友樹, 山田 貴之, 山地 孝拡, 金口 翔, 大城 光二, 春原 浩太郎, 小林 竜, 畝田 一司, 小豆島 健護, 橋本 達夫, 涌井 広道, 戸谷 義幸, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 食塩感受性の成因に迫る 食塩感受性血圧調節におけるアンジオテンシン受容体結合蛋白の病態生理学的意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 涌井 広道, 畝田 一司, 出島 徹, 田村 功一
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会総会
• [備考] 慢性腎臓病における高血圧発症のメカニズムを解明～疾患克服のための新たな高血圧治療の可能性～
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/d0md7n0000000569-att/wakui20170110a.pdf
• [備考] やせ型インスリン抵抗性と骨格筋との関わりを解明～糖尿病発症抑制の新たな可能性～
  • URL: https://www.yokohama-cu.ac.jp/amedrc/news/d0md7n0000002fpk-att/20180214_Wakui.pdf
• [学会・シンポジウム開催] American Society of Nephrology (ASN) kidney Week 2018 (2018)