漢方方剤「香蘇散」煎剤の抗うつ様活性発現機序のプロテオーム解析を用いた解明

• 研究課題/領域番号: 17K09319
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内科学一般(含心身医学)
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 永井 隆之 北里大学, 大学院感染制御科学府, 准教授 (00172487)
• 研究分担者: 伊藤 直樹 北里大学, 東洋医学総合研究所, 上級研究員 (00370164) ; 小寺 義男 北里大学, 理学部, 教授 (60265733)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: 漢方薬 / 香蘇散 / うつ / 社会的ストレス / マウスモデル / 海馬 / プロテオーム解析 / 安定同位体標識法 / 脳・神経 / プロテオーム / 薬学 / 薬理学

研究成果の概要

対人ストレスのモデルである慢性社会的敗北ストレス(CSDS)誘発うつ様モデルマウスに漢方方剤「香蘇散」煎剤を経口投与し、抗うつ様活性について検討するとともに脳の海馬について安定同位体標識法によるプロテオーム解析を行った。
その結果、同モデルマウスに対して香蘇散煎剤が抗うつ様作用を示すこと、その発現に飼育飼料が関わっていることが明らかとなり、CSDSにより海馬で発現量が変化したタンパク質185種のうち、香蘇散煎剤投与により回復するタンパク質として精神疾患や炎症関連タンパク質を含む24種が同定された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により、社会的敗北ストレス(CSDS)誘発うつ様モデルマウスで漢方方剤「香蘇散」の抗うつ様活性が評価できることが明らかとなったことから、対人ストレスで惹起されるうつ症状に有効な漢方薬などの薬剤の評価に本モデルが有用であることが示された。
また、網羅的にタンパク質を解析できるプロテオーム解析により、うつ様症状に伴って脳（海馬）で発現量が変化し、香蘇散によるうつ様症状の改善によって発現量が正常状態に回復するタンパク質が同定されたことから、同解析法がうつ症状の発症機序や抗うつ薬の薬効機序の解明に有用であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Stimulation of entorhinal cortex-dentate gyrus circuitry is antidepressive. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yun S, Reynolds RP, Petrof I, White A, Rivera PD, Segev A, Gibson AD, Suarez M, DeSalle MJ, Ito N, Mukherjee S, Richardson DR, Kang CE, Ahrens-Nicklas RC, Soler I, Chetkovich DM, Kourrich S, Coulter DA, Eisch AJ
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 24 号: 5 ページ: 658-666
  • DOI: 10.1038/s41591-018-0002-1
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Kososan, a Kampo medicine, prevents a social avoidance behavior and attenuates neuroinflammation in socially defeated mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Ito Naoki、Hirose Eiji、Ishida Tatsuya、Hori Atsushi、Nagai Takayuki、Kobayashi Yoshinori、Kiyohara Hiroaki、Oikawa Tetsuro、Hanawa Toshihiko、Odaguchi Hiroshi
  • 雑誌名: Journal of Neuroinflammation 巻: 14 号: 1 ページ: 98-98
  • DOI: 10.1186/s12974-017-0876-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] うつ症状に対する漢方薬の再発予防効果および未病制御の基礎研究 (2020)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹
  • 学会等名: 日本薬学会第140年会
  • 招待講演
• [学会発表] 水中拘束ストレスマウスの大脳皮質を対象とした包括的なタンパク質存在様式の比較分析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 紺野 亮、伊藤大晃、樋口雅崇、松井 崇、佐藤俊哉、板倉 誠、小寺義男
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2019年大会 第70回日本電気泳動学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] 安定同位体標識法とGeLC-MS/MS法を組み合わせたタンパク質存在様式の比較分析法の確立と応用 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤大晃、紺野 亮、福井朋也、松井 崇、長塩 亮、佐藤雄一、小寺義男
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2019年大会 第70回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] 脳の機能状態モニタリングを目指した脳脊髄液の詳細な比較分析への取り組み (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田貴樹、紺野 亮、板倉 誠、松井 崇、小寺義男
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2019年大会 第70回日本電気泳動学会総会
• [学会発表] 老化促進マウスを用いた香蘇散の未病制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹、長谷川綾那、杉山千佳、永井隆之、清原寛章、及川哲郎、小田口 浩
  • 学会等名: 第36回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 社会的敗北ストレスモデルでのうつ様行動の評価と香蘇散の作用の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 長谷川綾那、伊藤直樹、紺野 亮、小寺義男、永井隆之、清原寛章
  • 学会等名: 天然薬物研究方法論アカデミー第21回研究集会（蒲郡シンポジウム）
• [学会発表] 漢方基本処方の揮発性成分の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 大田黒晴樹、永井隆之、伊藤直樹、坂田幸治、緒方千秋、関根麻理子、若杉安希乃、小林義典、小田口 浩、清原寛章、平本忠浩
  • 学会等名: 第35回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] 社会的ストレス誘発うつ様行動に対する漢方方剤「香蘇散」と抗うつ薬の併用による治療効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹、廣瀬栄治、長谷川綾那、永井隆之、清原寛章、及川哲郎、小田口 浩
  • 学会等名: 日本薬学会第138年会
• [学会発表] ストレス誘発うつ様モデルマウスを用いた香蘇散揮発性成分の抗うつ様効果に関する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹
  • 学会等名: 第34回和漢医薬学会学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 漢方方剤「香蘇散」の社会的ストレス誘発うつ様行動の再発防止効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹、廣瀬栄治、永井隆之、清原寛章、及川哲郎、小田口 浩
  • 学会等名: 第34回和漢医薬学会学術大会
• [学会発表] ストレス社会における漢方方剤の位置づけ -ストレスモデル動物を用いた基礎研究から見えてきた漢方方剤「香蘇散」の役割- (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊藤直樹
  • 学会等名: 日本生薬学会第64回年会
  • 招待講演
• [備考] 北里大学北里生命科学研究所・大学院感染制御科学府ホームページ｜研究室紹介｜和漢薬物学研究室
  • URL: https://www.kitasato-u.ac.jp/lisci/life/chart/LSI-lab25.html
• [備考] 和漢薬物学研究室／北里大学生命科学研究所・北里大学大学院感染制御科学府
  • URL: https://www.kitasato-u.ac.jp/lisci/life/chart/LSI-lab25.html