消化器がん幹細胞を標的とした創薬スクリーニング

• 研究課題/領域番号: 17K09395
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 高野 愛 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (50647584)
• 研究分担者: 股野 麻未 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 研究員 (20439889) ; 佐藤 俊朗 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 教授 (70365245)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: オルガノイド / 幹細胞 / HTS / 創薬スクリーニング / がん幹細胞 / 消化器がん / 化合物ライブラリー / organoid / High Throughput / High Contents Analyzer / cancer / 大腸癌 / 膵癌 / 医療・福祉 / 薬剤反応性 / 創薬

研究成果の概要

可視化したヒト消化器がん幹細胞を用いてHTS を行った. 1st スクリーニングでは３セットの化合物ライブラリーを使用し, 約3万化合物を検証した. 2nd screeningでは, Dose-respondsの検証を行った. これらの結果からLGR5特異的殺傷能力のある, 2つのHit化合物を選定しvalidationを行った. そのうちの１つである分子標的治療薬Aを検証した結果LGR5陽性細胞以外に効果があることがわかった。今回の結果では、ヒト消化器がん幹細胞特異的に効く薬は得られることができなかったが, 今後はコントロール基準を設定しより精度の高い解析系, 代替案を検討する必要がある.

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究は，独自に開発したオルガノイド培養技術により，消化器がん組織を直接培養しその生物学的特性と遺伝子変異プロファイルを基に最も効果的な治療薬の組み合わせを個別に選択するという，極めてシンプルな研究であるが，実際の臨床に直結した研究である．多くの研究者が類似した研究開発に取り組んでいるものの，未だ誰も成功していない．つまり，本研究は独創的というよりは源流的な研究基盤開発といえる．我々の研究の成功により，国内外の研究者や製薬会社にとって，実用面での多大なインパクトがあり，必然的に本邦の臨床・産業・研究に与える影響は極めて大きい.

研究成果

• [雑誌論文] Somatic inflammatory gene mutations in human ulcerative colitis epithelium. (2020)
  • 著者名/発表者名: Nanki K, Fujii M, Shimokawa M, Matano M, Nishikori S, Date S, Takano A, Toshimitsu K, Ohta Y, Takahashi S, Sugimoto S, Ishimaru K, Kawasaki K, Nagai Y, Ishii R, Yoshida K, Sasaki N, Hibi T, Ishihara S, Kanai T, Sato T.
  • 雑誌名: Nature 巻: 7789 号: 7789 ページ: 254-259
  • DOI: 10.1038/s41586-019-1844-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Human Intestinal Organoids Maintain Self-Renewal Capacity and Cellular Diversity in Niche-Inspired Culture Condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Fujii Masayuki、Matano Mami、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Mikami Yohei、Nishikori Shingo、Sugimoto Shinya、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 23 号: 6 ページ: 787-793
  • DOI: 10.1016/j.stem.2018.11.016
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Divergent Routes toward Wnt and R-spondin Niche Independency during Human Gastric Carcinogenesis (2018)
  • 著者名/発表者名: Nanki Kosaku、Toshimitsu Kohta、Takano Ai、Fujii Masayuki、Takahashi Sirirat、Sukawa Yasutaka、Ishida Hiroki、Sugimoto Shinya、Kawakubo Hirofumi、Kim Jihoon、Kitagawa Yuko、Sekine Shigeki、Koo Bon-Kyoung、Kanai Takanori、Sato Toshiro
  • 雑誌名: Cell 巻: 174 号: 4 ページ: 856-869
  • DOI: 10.1016/j.cell.2018.07.027
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Visualization and Targeting of LGR5+ Human Colon Cancer Stem Cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimokawa M, Ohta Y, Nishikori S, Matano M, Takano A, Fujii M, Date S, Sugimoto S, Kanai T, Sato T
  • 雑誌名: Nature 巻: 印刷中 号: 7653 ページ: 13-14
  • DOI: 10.1038/nature22081
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり