慢性肝疾患の線維化進展におけるＭＭＰ関連因子の機能解明と抗線維化療法の開発

• 研究課題/領域番号: 17K09407
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 井津井 康浩 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 講師 (20401341)
• 研究分担者: 柿沼 晴 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座准教授 (30372444) ; 朝比奈 靖浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 寄附講座教授 (00422692) ; 渡辺 守 東京医科歯科大学, 高等研究院, 特別栄誉教授 (10175127)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肝線維化 / 非アルコール性脂肪性肝炎 / 発生・分化 / 肝前駆細胞 / 細胞間相互作用 / 肝星細胞 / 肝臓病学 / 再生医学 / iPS細胞 / Matrix Metalloproteinase / 脂肪性肝炎

研究成果の概要

脂肪性肝炎様マウスモデルを用いてMatrix Metalloproteinase (MMP)-2の線維化進展における機能的意義を解明すること、MMP-2活性を制御するMMP-14による肝星細胞の機能調節機構を解明することを目的とする研究を行った。MMP-2欠損マウスでは、野生型マウスと比較して有意に脂肪性肝炎による線維形成が悪化することが示された。さらに、MMP-14欠損型胎生期肝星細胞ではVasoactive intestinal peptide(VIP)の分泌が低下していることを見いだした。VIPはtight junctionの再構築を促進し、胆汁うっ滞性肝障害からの回復に寄与した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

Matrix Metalloproteinase (MMP) は、最も主要な細胞外基質分解酵素であり、中でもMMP-2とMMP-14は炎症・再生の様々な過程に深く関与することが知られているが、肝線維化や肝障害における機能的意義には不明点が残されている。
本研究ではMMP-2欠損が脂肪性肝炎の線維形成に抑制的な機能を有することを初めて示した。同様にMMP-14とVIPの関係性を初めて示し、肝臓間葉系細胞から分泌されるVIPが胆管上皮細胞におけるtight junctionの構築を促進することを初めて明らかにした。これらの知見は慢性肝疾患の肝線維化を改善しうる新規治療の開発に貢献するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Vasoactive Intestinal Peptide Derived From Liver Mesenchymal Cells Mediates Tight Junction Assembly in Mouse Intrahepatic Bile Ducts (2020)
  • 著者名/発表者名: Sato A, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Tsunoda T, Kaneko S, Tsuchiya J, Shimizu T, Takeichi E, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Koshikawa N, Seiki S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Communications 巻: 4 号: 2 ページ: 235-254
  • DOI: 10.1002/hep4.1459
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Time course alterations of virus sequences and immunoglobulin titers in a chronic hepatitis E patient (2020)
  • 著者名/発表者名: Nitta Sayuri、Takahashi Kazuaki、Kawai‐Kitahata Fukiko、Tsuchiya Jun、Sato Ayako、Miyoshi Masato、Murakawa Miyako、Itsui Yasuhiro、Nakagawa Mina、Azuma Seishin、Kakinuma Sei、Watanabe Mamoru、Asahina Yasuhiro
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 50 号: 4 ページ: 524-531
  • DOI: 10.1111/hepr.13480
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis of cholangiolocellular carcinoma with a coexistent hepatocellular carcinoma‐like area and metachronous hepatocellular carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kawai-Kitahata F, Asahina Y, Kaneko S, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Tanabe M, Sugawara E, Takemoto A, Ojima H, Sakamoto M, Muraoka M, Takano S, Maekawa S, Enomoto N and Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 49 号: 12 ページ: 1466-1474
  • DOI: 10.1111/hepr.13403
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Loss of Fibrocystin Promotes Interleukin-8-Dependent Proliferation and CTGF Production of Biliary Epithelium. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsunoda T, Kakinuma S, Miyoshi M, Kamiya A, Kaneko S, Sato A, Tsuchiya J, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Sogo T, Komatsu H, Mukouchi R, Inui A, Fujisawa T, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Journal of Heptatology 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 143-152
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2019.02.024
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Combinations of two drugs among NS3/4A inhibitors, NS5B inhibitors and non-selective antiviral agents are effective for hepatitis C virus with NS5A-P32 deletion in humanized-liver mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Doi Akira、Hikita Hayato、Kai Yugo、Tahata Yuki、Saito Yoshinobu、Nakabori Tasuku、Yamada Ryoko、Kodama Takahiro、Sakamori Ryotaro、Murayama Asako、Nitta Sayuri、Asahina Yasuhiro、Suemizu Hiroshi、Tatsumi Tomohide、Kato Takanobu、Takehara Tetsuo
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: 54 号: 5 ページ: 449-458
  • DOI: 10.1007/s00535-018-01541-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Analysis of the mechanism underlying liver diseases using human induced pluripotent stem cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S and Watanabe M
  • 雑誌名: Immunological Medicine 巻: 42 号: 2 ページ: 71-78
  • DOI: 10.1080/25785826.2019.1657254
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of novel NS5A resistance-associated substitutions of hepatitis C virus detected in treatment-experienced patients (2019)
  • 著者名/発表者名: Nitta S, Asahina Y, Kato T, Tsuchiya J, Inoue-Shinomiya E, Sato A, Tsunoda T, Miyoshi M, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S, Hikita H, Takehara T, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 5722-5722
  • DOI: 10.1038/s41598-019-42114-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LIM homeobox 2 promotes interaction between human iPS-derived hepatic progenitors and iPS-derived hepatic stellate-like cells. (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyoshi M, Kakinuma S, Kamiya A, Tsunoda T, Tsuchiya J, Sato A, Kaneko S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Nakauchi H, Asahina Y, Watanabe M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2072-2072
  • DOI: 10.1038/s41598-018-37430-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Diabetic Retinopathy as a Risk Factor Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2019)
  • 著者名/発表者名: Azuma S, Asahina Y, Kakinuma S, Azuma K, Miyoshi M, Inoue E, Tsunoda T, Sato A, Kaneko S, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Tomita M, Nakagawa M, Watanabe M.
  • 雑誌名: Digestive Diseases 巻: 37 号: 3 ページ: 247-254
  • DOI: 10.1159/000493580
  • 査読あり
• [雑誌論文] .Association of serum IFN-λ3 levels with hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Emi Inoue-Shinomiya, Miyako Murakawa, Yasuhiro Asahina, Mina Nakagawa, Jun Tsuchiya, Ayako Sato, Tomoyuki Tsunoda, Masato Miyoshi, Sayuri Nitta, Fukiko Kawai-Kitahata, Yasuhiro Itsui, Seishin Azuma, Sei Kakinuma, Kazumoto Murata, Masashi Mizokami, Mamoru Watanabe.
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 500-511
  • DOI: 10.1111/hepr.13307
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of interferon-based and -free therapy on early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nagata H, Nakagawa M, Asahina Y, Sato A, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Kaneko S, Otani S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Nouchi T, Sakai H, Tomita M, Watanabe M
  • 雑誌名: J Hepatol 巻: 67 号: 5 ページ: 933-939
  • DOI: 10.1016/j.jhep.2017.05.028
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ITPA gene variation and ribavirin-induced anemia in patients with genotype 2 chronic hepatitis C treated with sofosbuvir plus ribavirin. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Nagata H, Nakagawa M, Kakinuma S, Nitta S, Kawai-Kitahata F, Otani S, Kaneko S, Miyoshi M, Tsunoda T, Asano Y, Sato A, Itsui Y, Azuma S, Nouchi T, Furumoto Y, Asano T, Chuganji Y, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: Hepatol Res 巻: 印刷中 号: 11 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1111/hepr.12867
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatic IFNL4 expression is associated with non-response to interferonbased therapy through the regulation of basal interferon-stimulated gene expression in chronic hepatitis C patients. (2017)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Nakagawa M, Nitta S, Otani S, Nagata H, Kaneko S, Asano Y, Tsunoda T, Miyoshi M, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Iijima S, Tsuchiya K, Izumi N, Tohda S, Watanabe M.
  • 雑誌名: J Med Virol 巻: in press 号: 7 ページ: 1241-1247
  • DOI: 10.1002/jmv.24763
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] The association of serum IFN-λ3 levels with liver fibrosis and hepatocarcinogenesis in chronic hepatitis C patients treated with direct-acting antiviral agents. (2019)
  • 著者名/発表者名: Murakawa M, Inoue-Shinomiya E, Asahina Y, Nakagawa M, Tsuchiya J, Sato A, Miyoshi M, Tsunoda T, Kawai-Kitahata F, Nitta S, Itsui Y, Kakinuma S, Azuma S, Watanabe M.
  • 学会等名: The 54th annual meeting of the European association for the study of the liver
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞疾患モデルを利用した先天性肝線維症における病態と分子標的の解明. (2019)
  • 著者名/発表者名: 角田知之、柿沼 晴、三好正人、紙谷聡英、佐藤綾子、土屋 淳、金子 俊、四宮恵美、北畑富貴子、村川美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第55回日本肝臓学会総会
• [学会発表] Vasoactive intestinal peptide による胆管形成調節の分子機序. (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、土屋 淳、三好正人、角田知之、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第26回肝細胞研究会
• [学会発表] 細胆管細胞がん内の異なる表現型及び肝細胞がんにおけるがん関連遺伝子の網羅的解析. (2019)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、金子 俊、村川美也子、新田沙由梨、柿沼 晴、三好正人、佐藤綾子、井津井康浩、中川美奈、東 正新、田邉 稔、菅原江美子、竹本 暁、坂元亨宇、尾島英知、村岡 優、前川伸哉、榎本信幸、渡辺 守.
  • 学会等名: 第55回日本肝癌研究会
• [学会発表] Comprehensive analysis of cancer gene mutations and viral integration in hepatocellular carcinoma arising from non-fibrotic liver. (2019)
  • 著者名/発表者名: Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Kakinuma S.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2019
  • 国際学会
• [学会発表] Difference of gene mutational profile among viral- and non-viral HCC with or without prior HBV infection: Results of comprehensive deep sequencing analyses of cancer genes and HBV/AAV integration (2018)
  • 著者名/発表者名: Kitahata-kawai F, Asahina Y, KakinumaS, Murakawa M, Nitta S, Nagata H, Kaneko S, Inoue E, Miyoshi M, Tsunoda T, Sato A, Nakagawa M, Itsui Y, Azuma S, Tanaka S, Tanabe M, Maekawa S, Enomoto N and Watanabe M.
  • 学会等名: EASL The International Liver Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来星細胞様細胞における転写因子LHX2 の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、金子俊、紙谷聡英、佐藤綾子、角田知之、四宮恵美、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、井津井康浩、中川美奈、東正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第54回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 肝前駆細胞による胆管形成に対する胎生期肝間葉系細胞との細胞間相互作用 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤綾子、柿沼 晴、三好正人、角田知之、金子 俊、井津井康浩、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第25回肝細胞研究会
• [学会発表] Post-Treatment M2BPGi Level Is Useful for Predicting HCC Occurrence and Recurrence after Viral Eradication in Chronic Hepatitis C Patients. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tomita M, Watanabe M.
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2018
  • 国際学会
• [学会発表] 免疫抑制状態によるE型肝炎慢性化症例の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、中川美奈、東 正新、柿沼 晴、朝比奈靖浩、渡辺 守.
  • 学会等名: 第42回日本肝臓学会東部会
• [学会発表] 免疫抑制状態でのE 型肝炎慢性化症例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 井津井康浩、大谷賢志、北畑富貴子、新田沙由梨、村川美也子、中川美奈、柿沼 晴、東 正新、高橋和明、 朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] 食餌誘導性NASH モデル マウスにおけるMatrix Metalloporoteinase-2 の機能的解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 柿沼 晴、浅野 侑、三好正人、佐藤綾子、角田知之、金子 俊、大谷賢志、永田紘子、北畑富貴子、村川 美也子、新田沙由梨、井津井康浩、中川美奈、東 正新、朝比奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝臓学会総会
• [学会発表] LHX2 発現によるヒトiPS 由来間葉系細胞の機能調節 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三好正人、柿沼 晴、紙谷聡英、金子 俊、角田知之、佐藤綾子、浅野 侑、井津井康浩、東 正新、朝比 奈靖浩、渡辺 守
  • 学会等名: 第24回肝細胞研究会
• [学会発表] 肝炎ウイルス制御下およびB 型肝炎ウイルス既往感染における肝細胞癌遺伝子変異の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北畑富貴子、朝比奈靖浩、田中信二、村川美也子、新田沙由梨、柿沼 晴、永田紘子、金子 俊、浅野 侑、 角田知之、三好正人、井上恵美、佐藤綾子、井津井康浩、中川美奈、東 正新、田邉 稔、前川伸哉、榎本 信幸、渡辺 守
  • 学会等名: 第53回日本肝癌研究会
• [学会発表] Evaluation of an early occurrence and recurrence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C patients treated with All-Oral DAAs -propensity score-matched analysis of a prospective database (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa M, Asahina Y, Nagata H, Kaneko S, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Nitta S, Itsui Y, Azuma S, Kakinuma S, Tanaka Y, Watanabe M
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [学会発表] A novel culture model for coinfection of hepatitis B and hepatitis C viruses using human induced pluripotent stem cell-derived hepatic cells for analyses of changes in host-innate immune responses (2017)
  • 著者名/発表者名: Kaneko S, Kakinuma S, Asahina Y, Kamiya A, Miyoshi M, Tsunoda T, Inoue-Shinomiya E, Nitta S, Sato A, Asano Y, Nagata H, Kawai-Kitahata F, Murakawa M, Itsui Y, Nakagawa M, Azuma S, Watanabe M
  • 学会等名: AASLD The Liver Meeting 2017
  • 国際学会
• [図書] A Rodent Model for Cell Transplantation of Hepatic Progenitor Cells (Hepatic Stem Cells) (2019)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S and Kamiya A (In: Tanimizu N)
  • 総ページ数: 248
  • 出版者: Springer Nature
  • ISBN: 9781493989614