迷走神経に着目したNASH病態の解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 17K09442
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 愛知医科大学
• 研究代表者: 中出 幸臣 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (70431400)
• 研究分担者: 角田 圭雄 愛知医科大学, 医学部, 准教授 (10636971)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: NASH / 迷走神経 / 高脂肪食 / 肝脂質代謝 / 求心性線維 / NAFLD / CD36 / カプサイシン / NMDA受容体

研究成果の概要

迷走神経肝臓枝切断術（HV）が非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）に及ぼす影響を検討するため、6週齢雄性BALB/CマウスにHVおよびsham手術を行い、高脂肪食（HFD）を開始後18週目まで継続した。HV群においてHFDによる肝脂肪はsham群に比べ減少した。迷走神経求心性線維の除神経を行った群ではHFDによる肝脂肪は軽減し、さらに迷走神経背側核に存在するN-methyl-D-aspartate (NMDA)受容体に対する拮抗剤を用いると肝脂肪は軽減した。以上のことからNASHによる肝脂肪化は迷走神経求心性線維および迷走神経背側核を介する経路が関与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

これまでに迷走神経を介して特殊飼料や特定の遺伝子KOマウスを用いたNASHモデルにおいて脂肪性肝炎を促進するといった報告があった。一方で迷走神経刺激はnicotinic α7受容体を介して抗炎症作用を有するという報告があり、NASHにおける役割についてはっきりしなかった。本研究でマウスにおいて高脂肪食によるNASHの肝脂肪化に迷走神経求心性線維および延髄迷走神経背側核を介していることが明らかになった。一方でNASHにおける肝炎症および肝線維化に迷走神経は保護的に作用する可能性があることも明らかとなり、NASHの病態に迷走神経が関与している可能性がある意義深い研究と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Primary Gastrointestinal Stromal Tumor of the Liver With Cystic Changes (2019)
  • 著者名/発表者名: Takashi Tashiro 1, Fumihiro Uwamori 1, Yukiomi Nakade 1, Tadahisa Inoue 1, Yuji Kobayashi 1, Tomohiko Ohashi 1, Masashi Yoneda 1
  • 雑誌名: Case Rep Gastroenterol 巻: Feb 13;13(1) 号: 1 ページ: 58-65
  • DOI: 10.1159/000495604
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combined Side-By-Side and Stent-In-Stent Method for Triple Metal Stenting in Patients With Malignant Hilar Biliary Obstruction (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadahisa Inoue 1, Mayu Ibusuki 1, Rena Kitano 1, Yuji Kobayashi 1, Tomohiko Ohashi 1, Yukiomi Nakade 1, Yoshio Sumida 1, Kiyoaki Ito 1, Haruhisa Nakao 1, Masashi Yoneda 1
  • 雑誌名: Dig Endosc 巻: Nov;31(6) 号: 6 ページ: 698-705
  • DOI: 10.1111/den.13448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Balloon Enteroscopy-Assisted Radial Incision and Cutting Method for Refractory Hepaticojejunostomy Anastomotic Strictures (2019)
  • 著者名/発表者名: Tadahisa Inoue 1, Mayu Ibusuki 1, Rena Kitano 1, Yuji Kobayashi 1, Tomohiko Ohashi 1, Yukiomi Nakade 1, Yoshio Sumida 1, Kiyoaki Ito 1, Haruhisa Nakao 1, Masashi Yoneda 1
  • 雑誌名: Endoscopy 巻: Jun;51(6) 号: 06 ページ: 566-570
  • DOI: 10.1055/a-0838-5557
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conophylline inhibits high fat diet-induced non-alcoholic fatty liver disease in mice (2018)
  • 著者名/発表者名: T. Ohashi, Y. Nakade, M. Ibusuki, R Kitano, T. Yamauchi, S. Kimoto, T. Inoue, Y. Kobayashi, N. Ishii, Y. Sumida, K. Ito, H. Nakao, K. Umezawa, M. Yoneda
  • 雑誌名: PLOS One 巻: electronic 号: 1 ページ: e0210068-e0210068
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0210068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Therapeutic activity of plant-derived alkaloid conophylline on metabolic syndrome and neurodegenerative disease models (2018)
  • 著者名/発表者名: Umezawa, K. Kojima, I. Simizu, S. Lin, Y. Fukatsu, H. Koide, N. Nakade, Y. Yoneda, M.
  • 雑誌名: Hum Cell 巻: 31 号: 2 ページ: 95-101
  • DOI: 10.1007/s13577-017-0196-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Delta40p53 suppresses tumor cell proliferation and induces cellular senescence in hepatocellular carcinoma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Ota A, Nakao H, Sawada Y, Karnan S, Wahiduzzaman M, Inoue T, Kobayashi Y, Yamamoto T, Ishii N, Ohashi T, Nakade Y, Sato K, Itoh K, Konishi H, Hosokawa Y, Yoneda M
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 130 号: 3 ページ: 614-625
  • DOI: 10.1242/jcs.190736
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezetimibe for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease: A meta-analysis (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakade Yukiomi、Murotani Kenta、Inoue Tadahisa、Kobayashi Yuji、Yamamoto Takaya、Ishii Norimitsu、Ohashi Tomohiko、Ito Kiyoaki、Fukuzawa Yoshitaka、Yoneda Masashi
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 47 号: 13 ページ: 1417-1428
  • DOI: 10.1111/hepr.12887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conophylline inhibits non-alcoholic steatohepatitis in mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakade Yukiomi、Sakamoto Kazumasa、Yamauchi Taeko、Inoue Tadahisa、Kobayashi Yuji、Yamamoto Takaya、Ishii Norimitsu、Ohashi Tomohiko、Sumida Yoshio、Ito Kiyoaki、Nakao Haruhisa、Fukuzawa Yoshitaka、Umezawa Kazuo、Yoneda Masashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 6 ページ: e0178436-e0178436
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0178436
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Influence of nicotine on choline-deficient, L-amino acid-defined diet-induced non-alcoholic steatohepatitis in rats (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanamori Hiroyuki、Nakade Yukiomi、Yamauchi Taeko、Sakamoto Kazumasa、Inoue Tadahisa、Yamamoto Takaya、Kobayashi Yuji、Ishii Norimitsu、Ohashi Tomohiko、Ito Kiyoaki、Sumida Yoshio、Nakao Haruhisa、Fukuzawa Yoshitaka、Yoneda Masashi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 12 号: 6 ページ: e0180475-e0180475
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0180475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A Case of Gastric Antral Vascular Ectasia Which Was Aggravated by Acid Reducer (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakade Yukiomi、Ozeki Tomonori、Kanamori Hiroyuki、Inoue Tadahisa、Yamamoto Takaya、Kobayashi Yuji、Ishii Norimitsu、Ohashi Tomohiko、Ito Kiyoaki、Yoneda Masashi
  • 雑誌名: Case Reports in Gastroenterology 巻: 11 号: 1 ページ: 64-71
  • DOI: 10.1159/000455967
  • 査読あり / オープンアクセス