選択的オートファジーによるインフラマソーム分解を標的とした心不全発症機序の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09570
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 前嶋 康浩 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 准教授 (40401393)
• 研究分担者: 小西 正則 東京医科歯科大学, 医学部附属病院, 助教 (70792018) ; 磯部 光章 東京医科歯科大学, 大学院医歯学総合研究科, 非常勤講師 (80176263)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 心不全 / インフラマソーム / オートファジー

研究成果の概要

我々は「選択的オートファジーによりインフラマソームを分解するメカニズム機能不全に陥ることが心不全の原因のひとつである」という仮説を検証するための検討を行った。圧負荷モデルマウスを用いた検討を行ったところ、対照群やプロテアソーム阻害群と比較してオートファジー阻害群では有意に心機能が低下しており、インフラマソームの量や活性が亢進していた。また、TRIM20とNLRP3の間に相互作用があることやTRIM20をノックダウンした培養心筋細胞では選択的オートファジーが抑制されてインフラマソームの活性が有意に上昇することを見いだし、仮説が正しいことを実験的に証明することができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

今回の申請研究では、培養心筋細胞を用いたin vitro実験ならびに実験的心筋梗塞モデルを用いて、心不全の病態において微細なタンパク複合体を特異的に分解する選択的オートファジーが関与しているのかどうかと、この選択的オートファジーの制御系が心不全の病態ではどのような影響を受けるのかについて明らかにした。特に、インフラマソームを特異的に分解する選択的オートファジーの分子機序を明らかにし、このメカニズムの破綻がインフラマソームの機能亢進を惹起して心不全の病態を悪化させているのかどうかを明らかにし、新規の心不全治療法の開発につながるような知見を見いだせた点に意義があると考える。

研究成果

• [雑誌論文] The critical roles of protein quality control systems in the pathogenesis of heart failure (2020)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yasuhiro
  • 雑誌名: Journal of Cardiology 巻: 75 号: 3 ページ: 219-227
  • DOI: 10.1016/j.jjcc.2019.09.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] SGLT2 Inhibitors Play a Salutary Role in Heart Failure via Modulation of the Mitochondrial Function (2020)
  • 著者名/発表者名: Maejima Yasuhiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cardiovascular Medicine 巻: 6 ページ: 186-186
  • DOI: 10.3389/fcvm.2019.00186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] An alternative mitophagy pathway mediated by Rab9 protects the heart against ischemia. (2019)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nah J, Oka SI, Mukai R, Monden Y, Maejima Y, Ikeda Yoshiyuki, Sciarretta S, Liu T, Li H, Baljinnyam E, Fraidenraich D, Fritzky L, Zhai P, Ichinose S, Isobe M, Hsu CP, Kundu M, Sadoshima J.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Investigation 巻: 129 号: 2 ページ: 802-819
  • DOI: 10.1172/jci122035
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Single-Nucleotide Polymorphism of the MLX Gene Is Associated With Takayasu Arteritis (2018)
  • 著者名/発表者名: Tamura Natsuko、Maejima Yasuhiro、Matsumura Takayoshi、Vega Rick B.、Amiya Eisuke、Ito Yusuke、Shiheido-Watanabe Yuka、Ashikaga Takashi、Komuro Issei、Kelly Daniel P.、Hirao Kenzo、Isobe Mitsuaki
  • 雑誌名: Circulation: Genomic and Precision Medicine 巻: 11 号: 10
  • DOI: 10.1161/circgen.118.002296
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Synergistic effects of HMG-CoA reductase inhibitor and angiotensin II receptor blocker on load-induced heart failure (2018)
  • 著者名/発表者名: Ito Yusuke、Maejima Yasuhiro、Tamura Natsuko、Shiheido-Watanabe Yuka、Konishi Masanori、Ashikaga Takashi、Hirao Kenzo、Isobe Mitsuaki
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 8 号: 5 ページ: 799-816
  • DOI: 10.1002/2211-5463.12416
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Critical role for dipeptidyl peptidase-4 activity in the pathogenesis of experimental autoimmune myocarditis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Yuka Shiheido-Watanabe, Natsuko Tamura, Yusuke Ito, Kenzo Hirao, Mitsuaki Isobe.
  • 学会等名: Heart Failure Congress 2018
  • 国際学会
• [学会発表] The single nucleotide polymorphism of MLX gene is involved in the development of Takayasu Arteritis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima.
  • 学会等名: The 2nd JCS Council Forum on Basic Cardiovascular Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] SGLT2 inhibitor directly protects oxidative stress-mediated cardiomyocyte injury by suppressing mitochondrial damage-mediated apoptosis . (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima, Shun Nakagama, Yuka Shiheido-Watanabe, Yusuke Ito, Natsuko Tamura, Kenzo Hirao, Mitsuaki Isobe.
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会
• [学会発表] The critical role of protein quality control against heart failure. (2018)
  • 著者名/発表者名: Yasuhiro Maejima.
  • 学会等名: 第22回日本心不全学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 血液凝固第X因子による動脈硬化進展作用の機序の解明. (2018)
  • 著者名/発表者名: 前嶋康浩.
  • 学会等名: 第4回Pan-Pacific Primary Angioplasty Conference
  • 招待講演