新規心臓特異的プロテインキナーゼが修飾する生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09571
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 竹藤 幹人 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (20709117)
• 研究分担者: 天野 睦紀 名古屋大学, 医学系研究科, 准教授 (90304170)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 心不全 / キナーゼ

研究成果の概要

心不全は心ポンプ機能が破綻する臨床症候群であり、予後不良の重要な健康課題である。低分子量GTP結合タンパク質RHOAは細胞遊走や細胞増殖を制御し、その標的分子であるRHOA関連タンパク質キナーゼ（ROCK ）はタンパク質の病理学的なリン酸化を引き起こし、心血管疾患と深く関連することが報告されている。プロテインキナーゼＮ(PKN)の機能は不明な点が多く、心不全におけるPKNの役割を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、心筋特異的PKN1, PKN2欠損マウスが圧負荷やアンギオテンシンⅡに促進された心臓機能障害に抵抗性を示すことを証明した。PKNが、MRTFAのリン酸化によりMRTFAとG-アクチンの結合を阻害し、SRFを介した心肥大・線維化関連遺伝子を活性化することが機序と考えられた。PKNはMRTFAのリン酸化によりアクチン結合を介在し、心臓肥大・線維化を制御していることが証明され、心不全の新たな病態の解明、治療標的になることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Protein Kinase N Promotes Stress-Induced Cardiac Dysfunction Through Phosphorylation of Myocardin-Related Transcription Factor A and Disruption of Its Interaction With Actin. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi T, Takefuji M, Wettschureck N, Hamaguchi T, Amano M, Kato K, Tsuda T, Eguchi S, Ishihama S, Mori Y, Yura Y, Yoshida T, Unno K, Okumura T, Ishii H, Shimizu Y, Bando YK, Ohashi K, Ouchi N, Enomoto A, Offermanns S, Kaibuchi K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation. 巻: 140 号: 21 ページ: 1737-1752
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.041019
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cardiomyocytes capture stem cell-derived, anti-apoptotic microRNA-214 via clathrin-mediated endocytosis in acute myocardial infarction. (2019)
  • 著者名/発表者名: Eguchi S, Takefuji M, Sakaguchi T, Ishihama S, Mori Y, Tsuda T, Takikawa T, Yoshida T, Ohashi K, Shimizu Y, Hayashida R, Kondo K, Bando YK, Ouchi N, Murohara T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 294 号: 31 ページ: 11665-11674
  • DOI: 10.1074/jbc.ra119.007537
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Corticotropin releasing hormone receptor 2 exacerbates chronic cardiac dysfunction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Tsuda T, Takefuji M, Wettschureck N, Kotani K, Morimoto R, Okumura T, Kaur H, Eguchi S, Sakaguchi T, Ishihama S, Kikuchi R, Unno K, Matsushita K, Ishikawa S, Offermanns S, Murohara T.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 214 号: 7 ページ: 1877-1877
  • DOI: 10.1084/jem.20161924
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著