線維芽細胞β受容体シグナリングの心臓老化における病態的意義の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09576
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 中山 博之 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 招へい准教授 (40581062)
• 研究分担者: 種池 学 大阪大学, キャンパスライフ健康支援センター, 助教 (30609756)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 心臓老化 / 線維芽細胞 / アドレナリン受容体 / 老化 / 心肥大 / 循環器・高血圧

研究成果の概要

「心線維芽細胞における交感神経―炎症連関が慢性炎症持続の基盤となり、aging-related cardiomyopathy（ARC）を形成する」とする仮説を、β2アドレナリン受容体欠損マウス（β2ARKO）を用いて検証した。β2ARKOはコントロールと比較して、寿命の短縮、拡張能の低下、加齢に伴う心臓の線維化の増加傾向を認めた。一方、senescence-associated secreted phenotypeについては、老化マウスにおいて有意な差を認めなかった。以上の結果は、当初の仮説と異なり、β2ARがARCに対して線維化を伴う心拡張能を介して保護的に作用している可能性を示している。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、β2アドレナリン受容体欠失に伴い、マウスの寿命が短縮したことから、β2アドレナリン受容体を活性化させることにより、寿命を延長する可能性があることが示唆された。また、β2アドレナリン受容体は、心臓において拡張能の維持を介してaging-related cardiomyopathyを抑制することが明らかとなった。β2アドレナリン受容体アゴニストは気管支喘息に対する治療として貼付剤が一般的に使用されており、この既存の薬剤が健康寿命を延長させる治療へ展開できる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Myofibroblast β2 adrenergic signaling amplifies cardiac hypertrophy in mice. (2019)
  • 著者名/発表者名: 1.Imaeda A, Tanaka S, Tonegawa K, Fuchigami S, Obana M, Maeda M, Kihara M, Kiyonari H, Conway SJ, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 510 号: 1 ページ: 149-155
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.070
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial DNA as an inflammatory mediator in cardiovascular diseases. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakayama H, Otsu K.
  • 雑誌名: Biochem J. 巻: 475 号: 5 ページ: 839-852
  • DOI: 10.1042/bcj20170714
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] RORγt-expressing cells attenuate cardiac remodeling after myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Enomoto D, Matsumoto K, Yamashita T, Kobayashi A, Maeda M, Nakayama H, Obana M, Fujio Y.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 8 ページ: e0183584-e0183584
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0183584
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adult murine cardiomyocytes exhibit regenerative activity with cell cycle reentry through STAT3 in the healing process of myocarditis. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyawaki A, Obana M, Mitsuhara Y, Orimoto A, Nakayasu Y, Yamashita T, Fukada SI, Maeda M, Nakayama H, Fujio Y.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1407-1407
  • DOI: 10.1038/s41598-017-01426-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phospholamban inhibition by a single dose administration of locked nucleic acid antisense oligonucleotide improves cardiac contractility in pressure overload-induced systolic dysfunction in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara, H., Yamamoto, T., Oiwa, H., Tonegawa, K., Tsuchiyama, D., Kawakatsu, I., Obana, M., Maeda, M., Mohri, T., Obika, S., Fujio, Y., Nakayama, H.
  • 雑誌名: J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 273-282
  • DOI: 10.1177/1074248416676392
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2-aminoethoxydiphenyl borate provides an anti-oxidative effect and mediates cardioprotection during ischemia reperfusion in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Morihara H, Obana M, Tanaka S, Kawakatsu I, Tsuchiyama D, Mori S, Suizu H, Ishida A, Kimura R, Tsuchimochi I, Maeda M, Yoshimitsu T, Fujio Y, Nakayama H.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 12 ページ: e0189948-e0189948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0189948
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Myofibroblast-specific deletion of Runx2 improves systolic function and survival in late phase of cardiac remodeling after myocardial infarction. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shota Tanaka, Daichi Enomoto, Emiko Yanase, Shohei Kumagai, Masanori Obana, Makiko Maeda, Yasushi Fujio, Hiroyuki Nakayama
  • 学会等名: American Heart Association Scientific Sessions 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 腎線維化病態における転写因子OASISの役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 守沖瞳、尾花理徳、山本彩葉、金本聡自、前田真貴子、今泉和則、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 細胞死抑制因子Dad1の心筋細胞における意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村瑠美、松本浩太郎、森原啓文、尾花理徳、前田真貴子、藤尾慈、中山博之
  • 学会等名: 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 心筋炎回復過程における心筋細胞の内因性増殖機構の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 折本彩、中安佑介、松井理沙、宮脇昭光、尾花理徳、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会近畿部会
• [学会発表] 心筋細胞におけるR-spondin1の形態学的機能 (2017)
  • 著者名/発表者名: 関谷有紀子、尾花理徳、宮脇昭光、松本浩太郎、榎本大智、前田真貴子、中山博之、藤尾慈
  • 学会等名: 日本薬理学会近畿部会
• [図書] 臨床薬理学 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中山博之、藤尾慈
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: 医学書院