遺伝的リスクスコアによる個別化喘息発症予測の検討

• 研究課題/領域番号: 17K09603
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 坂本 透 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (50282356)
• 研究分担者: 檜澤 伸之 筑波大学, 医学医療系, 教授 (00301896)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2017年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 喘息 / 一塩基多型 / リスクスコア / ゲノムワイド関連解析 / 遺伝的リスクスコア / アレルギー・ぜんそく / ゲノム

研究成果の概要

コホート1（健常群958名、喘息群242名）の喘息GWASでP<0.05を満たす15個のeSNPsを選択し、リスクアレル数を合計した喘息遺伝的リスクスコア（GRS）を解析して、2群間に強い有意差を確認した（P=9.54E-15）。次に、独立したコホート2（健常群565名、喘息群541名）においてGRSの解析を行ったところ、2群間に有意差が認められた（P=0.023）。一方、GRSによる喘息発症の予測能評価のためROC解析を行ったところ、AUCは0.539であり、15eSNPsでは喘息発症の予測能は高くないことが示された。今後、候補eSNPの数を増やして喘息発症予測能を評価する予定である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

喘息に関連するSNPは多数報告されているが、個々のSNPから喘息発症を予測することは困難である。本研究では、十～数十個の喘息関連SNPsのリスクアリル数を合算して個人の喘息遺伝的リスクスコア（GRS）として解析を行った。その結果、GRSにより喘息発症を予測することができる可能性が示された。GRSは喫煙歴などの危険因子とは異なり、生涯を通して変わることはなく、また疾患の状態によっても変化しない。喘息発症が予測できれば、環境改善や禁煙などの早期介入により発症を予防できる可能性がある。また関連SNPsを用いた遺伝子・分子ネットワーク解析により、喘息の病態解明に大きく貢献できることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of Lung Function-Related Genes and TSLP on COPD Phenotypes (2020)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Hida N, Masuko H, Sakamoto T, Hizawa N
  • 雑誌名: COPD 巻: 17 号: 1 ページ: 59-64
  • DOI: 10.1080/15412555.2019.1708296
  • NAID: 120007127638
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association analyses of eQTLs of the <i>TYRO3</i> gene and allergic diseases in Japanese populations (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 68 号: 1 ページ: 77-81
  • DOI: 10.1016/j.alit.2018.07.004
  • NAID: 130007557962
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A cis-eQTL allele regulating reduced expression of CHI3L1 is associated with late-onset adult asthma in Japanese cohorts. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Kitazawa H, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: BMC Med Genet 巻: 20 号: 1 ページ: 58-68
  • DOI: 10.1186/s12881-019-0786-y
  • NAID: 120007127949
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Concavity of the Maximal Expiratory Flow?Volume Curve Reflects the Extent of Emphysema in Obstructive Lung Diseases (2019)
  • 著者名/発表者名: Mochizuki Fumi、Iijima Hiroaki、Watanabe Azusa、Tanabe Naoya、Sato Susumu、Shiigai Masanari、Fujiwara Keiji、Shimada Takafumi、Ishikawa Hiroichi、Kanazawa Jun、Yatagai Yohei、Masuko Hironori、Sakamoto Tohru、Muro Shigeo、Hizawa Nobuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1
  • DOI: 10.1038/s41598-019-49591-2
  • NAID: 120007132919
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] How important is allergic sensitization as a cause of atopic asthma? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yamada H, Yatagai Y, Sakamoto T, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 67 号: 2 ページ: 292-294
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.10.005
  • NAID: 130006721768
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription elongation factor P-TEFb is involved in IL-17F signaling in airway smooth muscle cells. (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Masayuki, Kawaguchi Mio, Matsuyama Masashi, Ota Kyoko, Fujita Jun, Matsukura Satoshi, Huang Shau-Ku, Morishima Yuko, Ishii Yukio, Satoh Hiroaki, Sakamoto Tohru, Hizawa Nobuyuki.
  • 雑誌名: Int Arch Allergy Immunol 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 83-90
  • DOI: 10.1159/000488154
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Genetic association of the functional <i>CDHR3</i> genotype with early-onset adult asthma in Japanese populations (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yatagai Y, Sakamoto T, Yamada H, Kaneko Y, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Hizawa N
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 66 号: 4 ページ: 563-567
  • DOI: 10.1016/j.alit.2017.02.012
  • NAID: 130006179446
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Effects of the common polymorphism in the human aldehyde dehydrogenase 2 (ALDH2) gene on the lung (2017)
  • 著者名/発表者名: Kuroda Aoi、Hegab Ahmed E.、Jingtao Gao、Yamashita Shuji、Hizawa Nobuyuki、Sakamoto Tohru、Yamada Hideyasu、Suzuki Satoshi、Ishii Makoto、Namkoong Ho、Asakura Takanori、Ozaki Mari、Yasuda Hiroyuki、Hamamoto Junko、Kagawa Shizuko、Soejima Kenzo、Betsuyaku Tomoko
  • 雑誌名: Respir Res 巻: 18 号: 1 ページ: 69-69
  • DOI: 10.1186/s12931-017-0554-5
  • NAID: 120007129115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] IL-17F induces IL-6 via TAK1-NFκB pathway in airway smooth muscle cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Nakajima, Mio Kawaguchi, Kyoko Ota, Junichi Fujita, Satoshi Matsukura, Shau-Ku Huang, Yuko Morishima, Yukio Ishii, Hiroaki Satoh, Tohru Sakamoto, Nobuyuki Hizawa.
  • 雑誌名: Immunity, Inflammation and Disease 巻: 3 号: 2 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1002/iid3.149
  • NAID: 120007129102
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] アレルギー感作感受性遺伝子群がCDHR3およびTYRO3遺伝子の効果に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、北沢晴奈、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] BMI、IL6、高感度CRPに関する遺伝要因と喘息との関連 (2019)
  • 著者名/発表者名: 北沢晴奈、増子裕典、金澤 潤、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] 閉塞性肺疾患におけるflow-volume曲線の視覚的評価と胸部CTの定量評価に関する検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 望月芙美、飯島弘晃、嶋田貴文、藤原啓司、石川博一、増子裕典、坂本 透、田辺直也、佐藤 晋、室 繁郎、檜澤伸之
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Genetic effects of ORMDL3/GSDMB on asthma are modified by the GSDMC genotype at chromosome 8. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kitazawa H, Masuko H, Kanazawa J, Shigemasa R, Hyodo K, Yatagai Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] A cis-eQTL allele lowering gene expression of CHL3L1 is associated with late-onset adult asthma in Japanese. (2019)
  • 著者名/発表者名: Shigemasa R, Kanazawa J, Kitazawa H, Masuko H, Hyodo K, Yatagai Y, Sakamoto T, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2019
  • 国際学会
• [学会発表] 呼吸機能関連遺伝子及びTSLP遺伝子がCOPDフェノタイプに与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山田英恵、肥田憲人、増子裕典、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 中高年喫煙者における呼気一酸化窒素濃度に影響を与える因子について (2019)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、重政理恵、兵頭健太郎、北沢晴奈、谷田貝洋平、飯島弘晃、坂本 透、家城隆次、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 原発性繊毛機能不全症に関連する遺伝子群が喘息に与える影響について (2019)
  • 著者名/発表者名: 重政理恵、増子裕典、金澤 潤、北沢晴奈、兵頭健太郎、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、坂本 透、広田朝光、玉利真由美、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 重症喘息に対するペンラリズマブ治療早期の有効性の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 中嶋真之、松山政史、川口未央、荒井直樹、北沢晴奈、吉田和史、兵頭健太郎、金澤 潤、山田英恵、増子裕典、際本拓未、森島祐子、石井幸雄、坂本 透、齋藤武文、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 慢性炎症性肺疾患における増悪関連フェノタイプの検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 兵頭健太郎、増子裕典、重政理恵、北沢晴奈、金澤 潤、谷田貝洋平、飯島弘晃、児玉孝秀、野村明広、籠橋克紀、佐藤浩昭、坂本 透、齋藤武文、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] ORMDL3/GSDMB遺伝子が喘息に与える影響はGSDMC遺伝子多型によって異なる (2019)
  • 著者名/発表者名: 北沢晴奈、増子裕典、金澤 潤、重政理恵、兵頭健太郎、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第68回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] CHI3L1遺伝子eQTLが喘息に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、齋藤武文、野口恵美子、今野 哲、西村正治、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] IL-17FによるIL-6、IL-8産生に対するステロイドとLABAの効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中嶋真之、川口未央、太田恭子、藤田純一、松山政史、松倉 聡、塩澤利博、中澤健介、増子裕典、際本拓未、松野洋輔、森島祐子、佐藤浩昭、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第58回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] TYRO3: A Gene for Allergic Rhinitis? (2018)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Yatagai Y, Yamada H, Sakamoto T, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, HIrota M, Tamari M, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] How important is allergic sensitization as a cause of atopic asthma? (2018)
  • 著者名/発表者名: Yatagai Y, Kanazawa J, Masuko H, Yamada H, Sakamoto T, Kitazawa H, Iijima H, Naito T, Hirota T, Tamari M, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] Effect of steroids and long-acting-beta agonist on IL-17F induced IL-6 and IL-8 expression (2018)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Kawaguchi M, Mastuyama M, Yoshida K, Ota K, Fujita J, Matsukura S, Huang S-K, Morishima Y, Ishii Y, Satoh H, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2018
  • 国際学会
• [学会発表] アレルギー感作関連遺伝子が成人喘息に与える影響 (2018)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、山田英恵、谷田貝洋平、北沢晴奈、飯島弘晃、内藤隆志、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気道平滑筋細胞におけるIL-6、IL-8産生に対するIL17FとLABAの増強効果 (2018)
  • 著者名/発表者名: 中嶋真之、川口未央、太田恭子、藤田純一、松山政史、松倉 聡、塩澤利博、中澤健介、増子裕典、際本拓未、松野洋輔、森島祐子、佐藤浩昭、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第67回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 日本人集団におけるCDHR3遺伝子多型が若年発症瑞息に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、北沢晴奈、山田英恵、谷田貝洋平、金子美子、飯島弘晃、内藤隆志、齋藤武文、今野 哲、西村正治、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] IL-17Fによる気道平滑筋細胞からのIL-6発現とその分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中嶋真之、太田恭子、藤田純一、川口未央、松倉 聡、塩澤利博、中澤健介、増子裕典、際本拓未、松野洋輔、森島祐子、佐藤浩昭、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第57回日本呼吸器学会学術講演会
• [学会発表] Role of the CDHR3 Variant (Cys529→Tyr) in Early-Onset Adult Asthma in Japanese Populations. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kanazawa J, Masuko H, Kitazawa H, Yamada Y, Yatagai Y, Kaneko Y, Iijima H, Naito T, Saito T, Noguchi E, Konno S, Nishimura M, Hirota T, Tamari M, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] IL-17F Induces IL-6 Via TAK1-NFbkB Pathway in Airway Smooth Muscle Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima M, Kawaguchi M, Ota K, Fujita J, Matsukura S, Huang SK, Masuko H, Kiwamoto T, Matsuno Y, Morishima Y, Ishii Y, Satoh H, Sakamoto T, Hizawa N.
  • 学会等名: American Thoracic Society Conference 2017
  • 国際学会
• [学会発表] 喘息患者における血清高感度CRPの検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 北沢晴奈、増子裕典、金澤 潤、谷田貝洋平、金子美子、飯島弘晃、内藤隆志、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 日本人集団におけるTYRO3遺伝子多型がアレルギー疾患に与える影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金澤 潤、増子裕典、北沢晴奈、谷田貝洋平、飯島弘晃、内藤隆志、野口佳子、広田朝光、玉利真由美、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [学会発表] 気道平滑筋細胞におけるIL-17FからのIL-6発現と分子機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中嶋真之、太田恭子、藤田純一、川口未央、松倉 聡、増子裕典、際本拓未、松野洋輔、森島祐子、佐藤浩昭、坂本 透、檜澤伸之
  • 学会等名: 第66回日本アレルギー学会学術大会
• [図書] COPD (2019)
  • 著者名/発表者名: 坂本 透、檜澤伸之
  • 総ページ数: 360
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521745299
• [図書] Advances in Asthma (2019)
  • 著者名/発表者名: Tohru Sakamoto, Nobuyuki Hizawa
  • 総ページ数: 12
  • 出版者: Springer
  • ISBN: 9789811327896