肺がん幹細胞の起源の違いに基づく新たな治療標的の探索

• 研究課題/領域番号: 17K09631
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 関西医科大学
• 研究代表者: 熊野 恵城 関西医科大学, 医学部, 准教授 (90396721)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2018年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 肺がん / Bmi1 / Notch / 幹細胞 / Kras / BASC / がん幹細胞 / 系譜追跡

研究成果の概要

Bmi1陽性細胞においてNotchシグナルの抑制による挙動を観察した。Bmi1陽性細胞からAT1細胞への分化が観察された。Bmi1は気管支-肺胞の境界に存在するBronchio-Alveolar stem cell (BASC)にも発現しており、BASCにおいてNotchシグナルの抑制により、Bmi1陽性細胞由来の神経内分泌細胞が認められた。
Kras変異により、Bmi1陽性細胞からclonalに腫瘍化が起こるが、Notchシグナル抑制により、初期のがん化過程には影響がないが、１２ｗ以降でがん化が抑制された。BASC由来のがんについては神経内分泌マーカーが陽性の腫瘍の発症が認められた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究ではがんの起源細胞の違いが、がんの種類を決定するという仮設のもとに、肺がんの起源細胞や発症メカニズムを明らかにすることで、難治性であり予後不良である肺がんの治療法の確立を目指すことを目的とする。肺がんの起源細胞としてBmi1陽性細胞を同定した。Bmi1陽性細胞はfacultative stem cellである1型肺胞上皮細胞とBASCからなり、それらはNotchの抑制により異なる挙動を示した。
発がん過程を経時的に観察することにより、臨床検体ではほとんど見つかることのない前がん病変の検出も可能となり、前がん病変の新たなバイオマーカーの発見や発がんへ至る分子メカニズムの同定が可能となる。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical efficacy of haematopoietic stem cell transplantation for adult adrenoleukodystrophy (2020)
  • 著者名/発表者名: Takashi Matsukawa, Tomotaka Yamamoto, Akira Honda, et al.
  • 雑誌名: Brain Communications 巻: 2 号: 1
  • DOI: 10.1093/braincomms/fcz048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Using patient-derived iPSCs to develop humanized mouse models for chronic myelomonocytic leukemia and therapeutic drug identification, including liposomal clodronate. (2018)
  • 著者名/発表者名: 1.Taoka K, Arai S, Kataoka K, Hosoi M, Miyauchi M, Yamazaki S, Honda A, Aixinjueluo W, Kobayashi T, Kumano K, Yoshimi A, Otsu M, Niwa A, Nakahata T, Nakauchi H, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 15855-15867
  • DOI: 10.1038/s41598-018-34193-1
  • NAID: 120006534582
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ADAM8 Is an Antigen of Tyrosine Kinase Inhibitor-Resistant Chronic Myeloid Leukemia Cells Identified by Patient-Derived Induced Pluripotent Stem Cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi Masashi、Koya Junji、Arai Shunya、Yamazaki Sho、Honda Akira、Kataoka Keisuke、Yoshimi Akihide、Taoka Kazuki、Kumano Keiki、Kurokawa Mineo
  • 雑誌名: Stem Cell Reports 巻: 10 号: 3 ページ: 1115-1130
  • DOI: 10.1016/j.stemcr.2018.01.015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal stem cells contribute to the maturation of the neonatal small intestine and colon independently of digestive activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yanai H, Atsumi N, Tanaka T, Nakamura N, Komai Y, Omachi T, Tanaka K, Ishigaki K, Saiga K, Ohsugi H, Tokuyama Y, Imahashi Y, Ohe S, Hisha H, Yoshida N, Kumano K, Kon M, Ueno H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9891-9901
  • DOI: 10.1038/s41598-017-09927-2
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Intestinal cancer stem cells marked by Bmi1 or Lgr5 expression contribute to tumor propagation via clonal expansion. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirotsugu Yanai, Naho Atsumi, Toshihiro Tanaka, Naohiro Nakamura, Yoshihiro Komai, Taichi Omachi, Kiyomichi Tanaka, Kazuhiko Ishigaki, Kazuho Saiga, Haruyuki Ohsugi, Yoko Tokuyama, Yuki Imahashi, Shuichi Ohe, Hiroko Hisha, Naoko Yoshida, Keiki Kumano, Masanori Kon and Ueno H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 41838-41847
  • DOI: 10.1038/srep41838
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著