上皮間葉転換（EMT）をターゲットとした胸膜悪性中皮腫の新規治療法探索

• 研究課題/領域番号: 17K09647
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 瀧口 裕一 千葉大学, 医学部附属病院, 教授 (30272321)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 中皮腫 / 悪性中皮腫 / 悪性胸膜中皮腫 / ペメトレキセド / 薬剤耐性 / 上皮間葉移行 / 胸膜中皮腫 / 薬物耐性 / 神経内分泌がん / 上皮間葉転換 / 分子標的治療

研究成果の概要

4つのヒト悪性中皮腫細胞を用いてペメトレキセド耐性株を作成し、その耐性メカニズムを解明した。耐性にはCARP、ADRB2、PAI1、ITGB3、ADAMTS5、IGFBP3などの遺伝子発現亢進が関与していること、発現抑制実験にて、CARPはペメトレキセド耐性株においては発現亢進を認めること、同遺伝子の発現亢進はヒト中皮腫におけるペメトレキセド耐性のマーカーになることが示された。関連してヒト肺腺がん細胞株の実験では、ピルフェニドンと上皮間葉移行の関連について調べ、ピルフェニドンはTGF, IGFなどで誘導した上皮間葉移行を抑制する効果が確認された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

悪性胸膜中皮腫は環境・産業衛生に関連した重要な疾患であるが、有効な治療薬が限られており予後の厳しい難治性疾患であり、その治療法の開発は急務である。ペメトレキセドは中皮腫に対して有効性を示す数少ない抗腫瘍薬ほひとつではあるが、初回耐性、獲得耐性が問題となる。本研究では主に獲得耐性機序を明らかにし、その関連シグナル伝達経路を合わせて解明することにより、ペメトレキセド耐性の克服、新たなバイオマーカーの開発を可能とするものであり、この疾患のunmet needの解決に貢献するものと思われる。

研究成果

• [雑誌論文] Simultaneous chylous ascites and chylothorax during ramucirumab plus docetaxel chemotherapy in a patient with non-small lung cell cancer (2019)
  • 著者名/発表者名: Arai, M. Maruta, S. Fan, M. M. Imai, C. Tawada, A. Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: Int Cancer Conf J 巻: 8 号: 3 ページ: 114-117
  • DOI: 10.1007/s13691-019-00366-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-Term Prognosis of Patients with Obscure Gastrointestinal Bleeding: A Retrospective Cohort Study (2019)
  • 著者名/発表者名: Arai, M. Matsumura, T. Ohta, Y. Kiyono, S. Hayashi, M. Taida, T. Saito, K. Okimoto, K. Maruoka, D. Nakagawa, T. Katsuno, T. Kato, N. Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: Digestion 巻: - 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1159/000493854
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized Phase II Trial Comparing Site-Specific Treatment Based on Gene Expression Profiling With Carboplatin and Paclitaxel for Patients With Cancer of Unknown Primary Site (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Hidetoshi、Kurata Takayasu、Takiguchi Yuichi、Arai Makoto、Takeda Koji、Akiyoshi Kohei、Matsumoto Koji、Onoe Takuma、Mukai Hirofumi、Matsubara Nobuaki、Minami Hironobu、Toyoda Masanori、Onozawa Yusuke、Ono Akira、Fujita Yoshihiko、Sakai Kazuko、et al.
  • 雑誌名: Journal of Clinical Oncology 巻: 37 号: 7 ページ: 570-579
  • DOI: 10.1200/jco.18.00771
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Intracardiac Tumors With Extracardiac Extension Diagnosed by Endoscopic Ultrasound With Bronchoscope-Guided Fine-Needle Aspiration (2019)
  • 著者名/発表者名: Inage Terunaga、Nakajima Takahiro、Sata Yuki、Fujiwara Taiki、Iwasawa Syunichiro、Takiguchi Yuichi、Nakatani Yukio、Yoshino Ichiro
  • 雑誌名: The Annals of Thoracic Surgery 巻: 107 号: 1 ページ: e5-e7
  • DOI: 10.1016/j.athoracsur.2018.05.046
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II trial of S-1 plus cisplatin combined with bevacizumab for advanced non-squamous non-small cell lung cancer (TCOG LC-1202) (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyanaga, A. （途中9名省略）Takiguchi, Y. Gemma, A.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 49 号: 8 ページ: 749-754
  • DOI: 10.1093/jjco/hyz064
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Repeated Biopsy by EBUS-TBNA Contributed to the Selection of an Appropriate Therapeutic Regimen for a Lung Cancer Patient (2019)
  • 著者名/発表者名: Naito, J. Toyoda, T. Nakajima, T. Fujiwara, T. Iwasawa, S. Suzuki, H. Takiguchi, Y. Yoshino, I.
  • 雑誌名: J Bronchology Interv Pulmonol 巻: 26 号: 2 ページ: 129-131
  • DOI: 10.1097/lbr.0000000000000571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicenter study of zoledronic acid administration in non-small-cell lung cancer patients with bone metastasis: Thoracic Oncology Research Group (TORG) 1017. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakahara Y, Hosomi Y, Shibuya M, Mitsufuji H, Katagiri M, Naoki K, Soejima K, Nogami N, Nagase S, Nishikawa M, Minato K, Takiguchi Y, Seki N, Yamada K, Seto T, Okamoto H.
  • 雑誌名: Mol Clin Oncol 巻: 11 ページ: 349-353
  • DOI: 10.3892/mco.2019.1903
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] AMPK activation induced in pemetrexed-treated cells is associated with development of drug resistance independently of target enzyme expression (2019)
  • 著者名/発表者名: Qin, Y. Sekine, I. Hanazono, M. Morinaga, T. Fan, M. Takiguchi, Y. Tada, Y. Shingyoji, M. Yamaguchi, N. Tagawa, M.
  • 雑誌名: Mol Oncol. 巻: 13 号: 6 ページ: 1419-1432
  • DOI: 10.1002/1878-0261.12496
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Resveratrol Targets Urokinase-Type Plasminogen Activator Receptor Expression to Overcome Cetuximab-Resistance in Oral Squamous Cell Carcinoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzawa, K. （途中17名省略）Takiguchi, Y. Yamauchi, M. Tanzawa, H.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 9 号: 1 ページ: 12179-12179
  • DOI: 10.1038/s41598-019-48717-w
  • 査読あり
• [雑誌論文] Growth suppression of human oral cancer cells by candidate agents for cetuximab-side effects (2019)
  • 著者名/発表者名: Uzawa, K. （途中9名省略）Takiguchi, Y. Tanzawa, H.
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 376 号: 2 ページ: 210-220
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2019.01.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line treatment for stage IV squamous non-small cell lung cancer: A phase 1b and randomized, open-label, multicenter, phase 2 trial in Japan (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, S. （途中6名省略）Takiguchi, Y. （途中13名省略）Tamura, T.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 129 ページ: 55-62
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2019.01.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Gli leads to antitumor growth and enhancement of cisplatin-induced cytotoxicity in large cell neuroendocrine carcinoma of the lung (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishiwata Tsukasa、Iwasawa Shunichiro、Ebata Takahiro、Fan Mengmeng、Tada Yuji、Tatsumi Koichiro、Takiguchi Yuichi
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 39 ページ: 1148-1154
  • DOI: 10.3892/or.2018.6183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anamorelin (ONO-7643) for the treatment of patients with non-small cell lung cancer and cachexia: Results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter study of Japanese patients (ONO-7643-04) (2018)
  • 著者名/発表者名: Katakami Nobuyuki、Uchino Junji、Yokoyama Takuma、Naito Tateaki、Kondo Masashi、Yamada Kouzo、Kitajima Hiromoto、Yoshimori Kozo、Sato Kazuhiro、Saito Hiroshi、Aoe Keisuke、Tsuji Tetsuya、Takiguchi Yuichi、Takayama Koichi、Komura Naoyuki、Takiguchi Toru、Eguchi Kenji
  • 雑誌名: Cancer 巻: 124 号: 3 ページ: 606-616
  • DOI: 10.1002/cncr.31128
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prognostic impact of presumed breast or ovarian cancer among patients with unfavorable-subset cancer of unknown primary site (2018)
  • 著者名/発表者名: Kodaira Makoto、Yonemori Kan、Shimoi Tatsunori、Yoshida Akihiko、Yoshida Masayuki、Kitano Atsuko、Shimomura Akihiko、Yunokawa Mayu、Shimizu Chikako、Takiguchi Yuichi、Fujiwara Yasuhiro、Tamura Kenji
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 18 号: 1 ページ: 176-176
  • DOI: 10.1186/s12885-018-4092-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Randomized Phase III Study Comparing Carboplatin With Nab-Paclitaxel Versus Docetaxel for Elderly Patients With Squamous-Cell Lung Cancer: Study Protocol (2018)
  • 著者名/発表者名: Kogure Yoshihito、Saka Hideo、Takiguchi Yuichi、Atagi Shinji、Kurata Takayasu、Ebi Noriyuki、Inoue Akira、Kubota Kaoru、Takenoyama Mitsuhiro、Seto Takashi、Kada Akiko、Yamanaka Takeharu、Ando Masahiko、Yamamoto Nobuyuki、Gemma Akihiko、Ichinose Yukito
  • 雑誌名: Clinical Lung Cancer 巻: 19 号: 5 ページ: e711-e715
  • DOI: 10.1016/j.cllc.2018.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Augmented expression of cardiac ankyrin repeat protein is induced by pemetrexed and a possible marker for the pemetrexed resistance in mesothelioma cells (2017)
  • 著者名/発表者名: Qin Yiyang、Sekine Ikuo、Fan Mengmeng、Takiguchi Yuichi、Tada Yuji、Shingyoji Masato、Hanazono Michiko、Yamaguchi Naoto、Tagawa Masatoshi
  • 雑誌名: Cancer Cell International 巻: 17 号: 1 ページ: 120-120
  • DOI: 10.1186/s12935-017-0493-8
  • NAID: 120007134581
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mefenamic acid enhances anticancer drug sensitivity via inhibition of aldo-keto reductase 1C enzyme activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shiiba, M., Yamagami, H., Yamamoto, A., Minakawa, Y., Okamoto, A., Kasamatsu, A., Sakamoto, Y., Uzawa, K., Takiguchi, Y. and Tanzawa, H.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 37 号: 4 ページ: 2025-2032
  • DOI: 10.3892/or.2017.5480
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential Activity of Amrubicin as a Salvage Therapy for Merkel Cell Carcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Sakaida, E., Ebata, T., Iwasawa, S., Kurimoto, R., Yonemori, S., Ota, S., Nakatani, Y., Sekine, I. and Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 56 号: 5 ページ: 567-570
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.56.7675
  • NAID: 130005399427
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pirfenidone may revert the epithelial-to-mesenchymal transition in human lung adenocarcinoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurimoto, R. Ebata, T. Iwasawa, S. Ishiwata, T. Tada, Y. Tatsumi, K. Takiguchi, Y.
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 14 号: 1 ページ: 944-950
  • DOI: 10.3892/ol.2017.6188
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Randomized phase III study of pemetrexed/cisplatin (Pem/Cis) versus vinorelbine /cisplatin (Vnr/Cis) for completely resected stage II-IIIA non-squamous non-small-cell lung cancer (Ns-NSCLC): The JIPANG study (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenmotsu, Hirotsugu Yamamoto, Nobuyuki Yamanaka, Takeharu Yoshiya, Katsuo Takahashi, Toshiaki Ueno, Tsuyoshi Goto, Koichi Daga, Haruko Ikeda, Norihiko Sugio, Kenji Seto, Takashi Toyooka, Shinichi Date, Hiroshi Mitsudomi, Tetsuya Okamoto, Isamu Yokoi, Kohei Saka, Hideo Okamoto, Hiroaki Takiguchi, Yuichi Tsuboi, Masahiro
  • 学会等名: 2019 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Final PFS analysis and safety data from the phase III J-ALEX study of alectinib (ALC) vs. crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naive ALK-positive non-small cell lung cancer (ALK+ NSCLC) (2019)
  • 著者名/発表者名: Seto,（途中9名省略）Takiguchi, Yuichi （途中14名省略）Tamura, Tomohide
  • 学会等名: 2019 ASCO Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] EGFR変異陽性NSCLCに対するオシメルチニブ+ラムシルマブとオシメルチニブのランダム化第II相試験: TORG1833 (2019)
  • 著者名/発表者名: 本田 健 中原 善朗 磯村 玲子 古屋 直樹 猶木 克彦 葉 清隆 熊谷 融 滝口 裕一 湊 浩一 下川 恒生 山中 竹春 岡本 浩明 加藤 晃史
  • 学会等名: 第17回日本臨床腫瘍学会学術集会
• [学会発表] 悪性胸膜中皮腫に対しNK4遺伝子発現型アデノウイルスベクターを用いた胸腔内遺伝子治療の第I相試験 (2019)
  • 著者名/発表者名: 多田裕司 鈴木敏夫 下村巌 石綿司 穴澤梨江 滝口裕一 廣島健三 関根郁夫 巽浩一郎
  • 学会等名: 第59回日本呼吸器学会
• [学会発表] がん治療医からみた口腔ケアの課題 (2019)
  • 著者名/発表者名: 滝口裕一
  • 学会等名: 第16回日本口腔ケア学会総会・学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] Pemetrexed resistance irrelevant to nucleotide synthesis is linked with up-regulated AMP-activated protein kinase (English Oral) (2018)
  • 著者名/発表者名: Zhong, Boya Sekine, Ikuo Takiguchi, Yuichi Thao Nguyen, Thi Thanh Morinaga, Takao Tada, Yuji Yamaguchi, Naoto Tagawa, Masatoshi
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 切除不能胸膜中皮腫に対しNK4遺伝子発現アデノウィルスベクター胸腔内投与の安全性を確認する臨床試験 (ポスター） (2018)
  • 著者名/発表者名: 多田裕司 盛永敬郎 鈴木敏夫 下村巌 由佐俊和 島田英昭 廣島健三 滝口裕一 関根郁夫 巽浩一郎 田川雅敏
  • 学会等名: 第59回日本肺癌学会学術集会
• [学会発表] 悪性中皮腫におけるペメトレキセート耐性はAMPKの活性化が関与する (2017)
  • 著者名/発表者名: 鐘博雅 関根郁夫 滝口裕一 グエンタオ 盛永敬郎 多田裕司 山口直人 田川雅敏
  • 学会等名: 第76回日本癌学会学術総会
• [学会発表] 新しいがん免疫療法～免疫チェックポイント阻害治療～（県民公開講座） (2017)
  • 著者名/発表者名: 滝口裕一
  • 学会等名: 平成29年度千葉県医師会医学会 第18回学術大会
  • 招待講演
• [学会発表] 肺がん（教育セッション） (2017)
  • 著者名/発表者名: 滝口裕一
  • 学会等名: 第55回日本癌治療学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Updated efficacy and safety of the jalex study comparing alectinib (ALC) with crizotinib (CRZ) in ALK-inhibitor naive ALK fusion positive non small cell lung cancer (ALK+ NSCLC). (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Takiguchi, T. Hida, et al.
  • 学会等名: 2017 ASCO
  • 国際学会
• [学会発表] Biology/Pathology and Epidemiology/Primary Prevention/Tobacco Control and Cessation. Highlights of the Previous Day (2017)
  • 著者名/発表者名: Yuichi Takiguchi
  • 学会等名: IASLC 18th World Conference on Lung Cancer
  • 国際学会 / 招待講演