腎疾患合併妊娠に対する治療薬の研究

• 研究課題/領域番号: 17K09682
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 佐藤 博 東北大学, 薬学研究科, 名誉教授 (60215829)
• 研究分担者: 佐藤 恵美子 東北大学, 薬学研究科, 准教授 (20466543) ; 高橋 信行 東北大学, 薬学研究科, 教授 (40588456)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: IgA腎症 / SLE / 腎疾患合併妊娠 / ニコチンアミド / 妊娠高血圧腎症 / 全身性エリテマトーデス / 腎障害

研究成果の概要

本研究では、腎疾患合併妊娠として全身性エリテマトーデス(SLE)とIgA腎症における妊娠に着目した。これらの疾患は妊娠可能な女性に好発する疾患である。またこれらの疾患における妊娠は、流産・早産、胎児発育不全、妊娠高血圧症候群等の合併が高頻度で出現し、妊娠予後が不良であることから、新規治療薬法の開発が急務である。我々はすでにニコチンアミドは妊婦に投与可能な薬剤であり、酸化ストレスや内皮障害を改善して妊娠高血圧腎症モデルを改善させることを明らかにしている。本研究では、ニコチンアミドの作用機序、およびニコチンアミドのSLEまたはIgA合併妊娠における胎児発育不全の改善等治療効果を検討した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により腎疾患合併妊娠であるSLE合併妊娠およびIgA腎症合併妊娠の治療にニコチンアミドが有用であることが示唆された。このことによりこれまでほとんど研究が行われていなかった腎疾患合併妊娠の基礎研究がすすみ、治療法の基盤が構築される。またニコチンアミドが腎疾患合併妊娠の治療に応用されることで、未熟児の出生率減少が期待され、また出産後の予後の改善も期待されるため、患者のQOLを向上させることが可能となる。腎疾患合併妊娠に対する治療法の研究はほとんど行われていないため、本研究は腎疾患合併妊娠における問題を解決できる可能性を示した。

研究成果

• [雑誌論文] Dual blockade of protease-activated receptor 1 and 2 additively ameliorates diabetic kidney disease (2020)
  • 著者名/発表者名: Mitsui Shohei、Oe Yuji、Sekimoto Akiyo、Sato Emiko、Hashizume Yamato、Yamakage Shu、Kumakura Satoshi、Sato Hiroshi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 4 号: 5 ページ: 318-318
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00595.2019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the oral adsorbent AST-120 on fecal p-cresol and indole levels and on the gut microbiota composition (2020)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Koji Hosomi, Akiyo Sekimoto, Eikan Mishim, Yuji Oe, Daisuke Saigusa, Sadayoshi Ito, Takaaki Abe, Hiroshi Sato, Jun Kunisawa, Toshimitsu Niwa, Nobuyuki Takahashi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 525 号: 3 ページ: 773
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2020.02.141
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Tadalafil alleviates preeclampsia and fetal growth restriction in RUPP model of preeclampsia in mice (2020)
  • 著者名/発表者名: Sekimoto Akiyo、Tanaka Kayo、Hashizume Yamato、Sato Emiko、Sato Hiroshi、Ikeda Tomoaki、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 521 号: 3 ページ: 769-774
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.10.186
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Uremic toxins alter coagulation and fibrinolysis-related genes expression in human endothelial cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji、Sato Emiko、Sato Hiroshi、Miyazaki Mariko、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: Thrombosis Research 巻: 186 ページ: 75-77
  • DOI: 10.1016/j.thromres.2019.12.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glomerular Injury Is Exacerbated in Lupus-Prone MRL/lpr Mice Treated with a Protease-Activated Receptor 2 Antagonist (2019)
  • 著者名/発表者名: Itto Rina、Oe Yuji、Imaruoka Kenta、Sato Emiko、Sekimoto Akiyo、Yamakage Shu、Kumakura Satoshi、Sato Hiroshi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: The Tohoku Journal of Experimental Medicine 巻: 249 号: 2 ページ: 127-133
  • DOI: 10.1620/tjem.249.127
  • NAID: 130007738902
  • ISSN: 0040-8727, 1349-3329
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 protects against VEGF inhibitor-induced glomerular endothelial and podocyte injury (2019)
  • 著者名/発表者名: Oe Yuji、Fushima Tomofumi、Sato Emiko、Sekimoto Akiyo、Kisu Kiyomi、Sato Hiroshi、Sugawara Junichi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 9 号: 1 ページ: 2986-2986
  • DOI: 10.1038/s41598-019-39914-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 exacerbates cisplatin-induced nephrotoxicity (2019)
  • 著者名/発表者名: Watanabe Mari、Oe Yuji、Sato Emiko、Sekimoto Akiyo、Sato Hiroshi、Ito Sadayoshi、Takahashi Nobuyuki
  • 雑誌名: American Journal of Physiology-Renal Physiology 巻: 316 号: 4 ページ: F654-F659
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00489.2018
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotinamide alleviates kidney injury and pregnancy outcomes in lupus-prone MRL/lpr mice treated with lipopolysaccharide. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imaruoka K, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sekimoto A, Sato H, Sugawara J, Ito S, Takahashi N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 510 号: 4 ページ: 587-593
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2019.01.110
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impact of the oral adsorbent AST-120 on organ-specific accumulation of uremic toxins: LC-MS/MS and MS imaging techniques (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Taeko Uchida, Daisuke Miura, Tomomi Morikawa-Ichinose, Kiyomi Kisu, Akiyo Sekimoto, Ritsumi Saito, Yuji Oe, Yotaro Matsumoto, Yoshihisa Tomioka, Takefumi Mori, Nobuyuki Takahashi, Hirosi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, and Sadayosi Ito
  • 雑誌名: Toxins 巻: 10 号: 1 ページ: 19-33
  • DOI: 10.3390/toxins10010019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotinamide ameliorates a preeclampsia-like condition in mice with reduced uterine perfusion pressure. (2017)
  • 著者名/発表者名: Fushima T, Sekimoto A, Oe Y, Sato E, Ito S, Sato H, Takahashi N
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: 312 号: 2 ページ: F366-F372
  • DOI: 10.1152/ajprenal.00501.2016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protease-activated receptor 2 exacerbates adenine-induced renal tubulointerstitial injury in mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hayashi S, Oe Y, Fushima T, Sato E, Sato H, Ito S, Takahashi N
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 483 ページ: 547-552
  • 査読あり
• [学会発表] RUPP-PEモデルマウスを用いた妊娠高血圧腎症に対するタダラフィル治療効果の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 堰本晃代、橋爪大和、佐藤恵美子、田中佳世、梅川孝、伊藤貞嘉、佐藤博、池田智明、髙橋信行
  • 学会等名: 第40回日本妊娠高血圧学会学術集会
• [学会発表] Effect of Aldosterone on Adiposity -The Role Glucose Absorption in the Small Intestine- (2019)
  • 著者名/発表者名: Hidekazu Shirai, Taeko Uchida, Sakiko Oya, Yamato Hashizume, Akiyo Sekimoto, Yuji Oe, Emiko Sato, Sadayoshi Ito, Hiroshi Sato and Nobuyuki Takahashi
  • 学会等名: ISARSH2019
  • 国際学会
• [学会発表] 肥満に対するアルドステロンの影響 -小腸におけるグルコース吸収の役割- (2019)
  • 著者名/発表者名: 白井 英和, 内田 多恵子, 大屋 咲子, 橋爪 大和, 堰本 晃代, 大江 佑治, 佐藤 恵美子, 佐藤 博, 伊藤 貞嘉, 高橋 信行
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 重症妊娠高血圧腎症マウスモデルの開発 (2019)
  • 著者名/発表者名: 橋爪大和, 堰本晃代, 佐藤恵美子, 佐藤博, 髙橋信行
  • 学会等名: 日本妊娠高血圧学会学術集会
• [学会発表] カルボニルストレス誘導筋細胞内代謝変化のGC-MSによる評価 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤恵美子、等々力 崇太、山本 多恵、宮崎 真理子 、森 建文、 伊藤 貞嘉 、佐藤 博 、高橋 信行
  • 学会等名: 第44回 日本医用マススペクトル学会
• [学会発表] SLEモデルマウスを用いた妊娠高血圧症候群・腎障害とそのニコチンアミドによる治療 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高橋信行
  • 学会等名: 日本高血圧学会
  • 招待講演
• [学会発表] Uremic toxins accumulate within all body tissues in a renal failure condition (2018)
  • 著者名/発表者名: Emiko Sato, Daisuke Saigusa, Eikan Mishima, Nobuyuki Takahashi, Hiroshi Sato, Takaaki Abe, Toshimitsu Niwa, Sadayoshi Ito
  • 学会等名: ISN FRONTIERS MEETINGS
  • 国際学会
• [学会発表] 上皮-内皮クロストーク機構の破綻と肝腎障害の新規メカニズム (2017)
  • 著者名/発表者名: 大江 佑治、伏間 智史、佐藤 恵美子、佐藤 博、菅原 準一、伊藤 貞嘉、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] メタボロミクスによるsFlt-1過剰発現妊娠高血圧腎症モデルマウスの病態解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 金子 茉那美、佐藤 恵美子、津國 由佳子、伏間 智史、三枝 大輔、堰本 晃代、伊藤 貞嘉、佐藤 博、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] ニコチンアミドによる妊娠高血圧腎症治療におけるCD38の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 信行、石田 晃規、伏間 智史、増島 直弥、堰本 晃代、佐藤 恵美子、佐藤 博、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] ニコチンアミドによる妊娠高血圧腎症治療におけるヘムキシゲンーゼの治療 (2017)
  • 著者名/発表者名: 高橋 信行、中田 宏伸、伏間 智史、堰本 晃代、佐藤 博、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] アデニン腎症におけるプロテアーゼ活性化受容体２の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 林 咲貴子、大江 佑治 、伏間 智史 、佐藤 恵美子、佐藤 博 、伊藤 貞嘉、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] 新規Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP)PEモデルの開発におけるマウス系統の重要性 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堰本 晃代、伏間 智史、大江 佑治、佐藤 恵美子、伊藤 貞嘉、佐藤 博、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] 妊娠高血圧腎症モデルマウスにおけるプロテアーゼ活性化受容体2の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小畑 裕史、 江 美恵子、大江 佑治、伏間 智史、佐藤 恵美子、佐藤 博、伊藤 貞嘉、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] ニコチンアミドによるIgA腎症合併妊娠への治療効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伏間 智史、堰本 晃代、大江 佑治、佐藤 恵美子、鈴木 祐介、佐藤 博、伊藤 貞嘉、高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] 腎不全時における全身臓器での尿毒素蓄積とAST-120による蓄積軽減効果 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 恵美子、森 建文、三島 英換、鈴木 亜里沙、佐藤 博、丹羽 利充、阿部 高明、伊藤 貞嘉
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] 新規全身性エリテマトーデス合併妊娠高血圧腎症モデルマウスの作製 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊丸岡 健太，大江 佑治，伏間 智史，佐藤 恵美子，佐藤 博，菅原 準一，伊藤 貞嘉，高橋 信行
  • 学会等名: 第60回日本腎臓学会
• [学会発表] 妊娠SLEモデルマウスにおけるTLR4の役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 伊丸岡 健太，大江 佑治，伏間 智史，佐藤 恵美子，佐藤 博，菅原 準一，伊藤 貞嘉，高橋 信行
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
• [学会発表] sFlt-1過剰発現eNOS欠損マウスは重症肝障害と血小板減少症を発症する (2017)
  • 著者名/発表者名: 大江 佑治, 伏間 智史, 佐藤 恵美子, 佐藤 博, 菅原 準一，伊藤 貞嘉, 高橋 信行
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会
• [学会発表] Reduced Uterine Perfusion Pressure (RUPP) preeclampsia (PE)モデルにおけるマウス系統および術式の検討 (2017)
  • 著者名/発表者名: 堰本 晃代，伏間 智史，大江 佑治，佐藤 恵美子，伊藤 貞嘉，佐藤 博，高橋 信行
  • 学会等名: 第40回日本高血圧学会