糖尿病濃厚家系の遺伝因子解明と治療への応用

• 研究課題/領域番号: 17K09842
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 和歌山県立医科大学
• 研究代表者: 古田 浩人 和歌山県立医科大学, 医学部, 准教授 (90238684)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 糖尿病 / 遺伝因子 / インスリン遺伝子 / ABCC８遺伝子 / 高インスリン血症性新生児低血糖症 / ABCC8遺伝子 / HNF1A遺伝子

研究成果の概要

糖尿病の原因として単一遺伝子異常が疑われる糖尿病濃厚家系を対象に、全エクソームシークエンス解析法などの新しい手法を用いて原因遺伝子の探索を行った。その結果、インスリン遺伝子においてはイントロン内の変異も原因として重要であること、膵β細胞におけるインスリン分泌機構において鍵となる遺伝子であるABCC8遺伝子においては、機能亢進型変異だけでなく、インスリンの過剰分泌を生じ低血糖症の原因として知られている機能低下型変異も糖尿病に移行する場合があるなどの知見を得ることができた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

糖尿病の発症には過食や運動不足といった環境因子に加え遺伝因子が深く関係している。今回得られた、原因遺伝子の探索においてはイントロン内の変異によるスプライシング異常もまた重要であることや低血糖症から糖尿病に移行する遺伝子変異が存在することなどの知見は、糖尿病の病態解明の一助になるものと考えている。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of a compound heterozygous inactivating ABCC8 gene mutation responsible for young-onset diabetes with exome sequencing (2020)
  • 著者名/発表者名: Matsutani, N. Furuta, H. Matsuno, S. Oku, Y. Morita, S. Uraki, S. Doi, A. Furuta, M. Iwakura, H. Ariyasu, H. Nishi, M. Akamizu, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 11 号: 2 ページ: 333-336
  • DOI: 10.1111/jdi.13138
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A family in which people with a heterozygous ABCC8 gene mutation (p.Lys1385Gln) have progressed from hyperinsulinemic hypoglycemia to hyperglycemia (2020)
  • 著者名/発表者名: Karatojima, M. Furuta, H. Matsutani, N. Matsuno, S. Tamai, M. Komiya, K. Morita, S. Uraki, S. Doi, A. Furuta, M. Iwakura, H. Ariyasu, H. Nishi, M. Akamizu, T.
  • 雑誌名: J Diabetes 巻: 12 号: 1 ページ: 21-24
  • DOI: 10.1111/1753-0407.12990
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neonatal diabetes caused by the heterozygous Pro1198Leu mutation in the ABCC8 gene in a male infant: 6-year clinical course. (2020)
  • 著者名/発表者名: Uraki S, Furuta H, Miyawaki M, Matsutani N, Shima Y, Iwamoto M, Matsuno S, Morita S, Furuta M, Doi A, Iwakura H, Ariyasu H, Nishi M, Suzuki H, Akamizu T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig. 巻: 11(2) 号: 2 ページ: 502-505
  • DOI: 10.1111/jdi.13127
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 糖尿病の遺伝素因―単一遺伝子異常による糖尿病―、インスリン遺伝子異常と糖尿病 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松野正平、松谷紀彦、古田浩人
  • 雑誌名: 糖尿病 巻: 62 ページ: 468-470
• [雑誌論文] Identification of a variant associated with early-onset diabetes in the intron of the insulin gene with exome sequencing (2018)
  • 著者名/発表者名: Matsuno, S., Furuta, H., Kosaka, K., Doi, A., Yorifuji, T., Fukuda, T., Senmaru, T., Uraki, S., Matsutani, N., Furuta, M., Mishima, H., Iwakura, H., Nishi, M., Yoshiura, K., Fukui, M. and Akamizu, T.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: Epub ahead of print 号: 4 ページ: 947-950
  • DOI: 10.1111/jdi.12974
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Mutations in the sulfonylurea receptor 1 gene and diabetes. (2019)
  • 著者名/発表者名: Furuta H, Matsutani N, Matsuno S, Oku Y, Doi A, Uraki S, Morita S, Furuta M, Nishi M, Akamizu T
  • 学会等名: The 11th Scientific Meeting of the Asian Association for the Stuy of Diabetes
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 個々の病態に応じた糖尿病診療「単一遺伝子異常による糖尿病とその診療」 (2019)
  • 著者名/発表者名: 古田浩人
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 招待講演
• [学会発表] ABCC8遺伝子変異による糖尿病の臨床像の検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 松谷紀彦、古田浩人、松野正平、浦木進丞、宮脇正和、唐戸嶋麻衣、玉井昌紀、小宮 圭、土井麻子、森田修平、有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、鈴木啓之、赤水尚史
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ABCC8遺伝子変異(p.P1198L)による新生児糖尿病症例の6年間の臨床 (2019)
  • 著者名/発表者名: 浦木進丞、古田浩人、宮脇正和、松野正平、松谷紀彦、土井麻子、有安宏之、西 理宏、鈴木啓之、赤水尚史
  • 学会等名: 第69回日本体質医学会総会
• [学会発表] オクトレオチド持続皮下注射にてコントロール良好な先天性高インスリン血症の１例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岩本美紀、宮脇正和、向山弘展、比嘉明日美、津野嘉伸、熊谷 健、奥谷貴弘、樋口隆造、古田浩人、赤水尚史、鈴木啓之
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] HNF1A 遺伝子 p.Arg200Trp ミスセンス変異による MODY3 の１家系 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小瀨川真美、古田浩人、松野正平、浦木進丞、松谷紀彦、土井麻子、森田修平、有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、赤水尚史
  • 学会等名: 第56回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] ABCC8遺伝子変異による新生児糖尿病症例の５年間の臨床経過 (2018)
  • 著者名/発表者名: 古田浩人、浦木進丞、宮脇正和、松野正平、松谷紀彦、土井麻子、島 友子、西 理宏、鈴木啓之、赤水尚史、
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] 低血糖症から糖尿病への移行が観察されたABCC8遺伝子変異による糖尿病の１家系 (2018)
  • 著者名/発表者名: 唐戸嶋 麻衣、古田浩人、松谷紀彦、松野正平、玉井昌紀、小宮 圭、土井麻子、森田修平、竹島 健、西 理宏、赤水尚史
  • 学会等名: 第55回日本糖尿病学会近畿地方会
• [学会発表] グルコキナーゼ遺伝子c.680 -1G>A変異によるMODY2の同定と臨床像の検討 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松谷紀彦、古田浩人、松野正平、土井麻子、浦木進丞、古田眞智、土屋 等、有安宏之、岩倉 浩、西 理宏、赤水尚史
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] シンポジウム“Genomics & Beyond”「Monogenic diabetes診療の現状と未来」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古田浩人
  • 学会等名: 第67回日本体質医学会総会
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム２ 糖尿病の多様性とテーラーメイド医療：病型・病態に応じた治療の最適化「その他のタイプ（単一遺伝子異常による糖尿病）」 (2017)
  • 著者名/発表者名: 古田浩人
  • 学会等名: 第54回日本糖尿病学会近畿地方会
  • 招待講演