遺伝子発現修飾膵β細胞株の大規模作製とオミクス解析によるインスリン分泌機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09850
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 日本大学
• 研究代表者: 石原 寿光 日本大学, 医学部, 教授 (60361086)
• 研究分担者: 藤城 緑 日本大学, 医学部, 助教 (50420211) ; 渡邉 健太郎 日本大学, 医学部, 准教授 (80373017)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 膵島 / インスリン / メタボローム / トランスクリプトーム / インスリン分泌 / 解糖系 / TCAサイクル / オミックス / 膵β細胞 / 遺伝子改変

研究成果の概要

糖尿病の原因となる膵β細胞からのインスリン分泌障害について、研究した。具体的には、インスリン分泌細胞でのブドウ糖の代謝を障害して、インスリン分泌能にどのような変化が起こるかを検討した。また、インスリン分泌が低下した細胞で発現量に変化が認められたテトラスパニン分子群の役割を検討した。ブドウ糖の代謝に影響を与えると、糖尿病発症初期の様にインスリン分泌は低下するが、インスリン含有量が増加傾向となった。また、テトラスパニンン分子群の量を変化させると、インスリン分泌が影響を受けることが明らかになった。。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究において、インスリン分泌β細胞において、ブドウ糖の代謝に障害を与えるとミトコンドリアでの代謝が低下し、インスリン分泌が低下するが、インスリン含有量はむしろ増加する可能性が示唆された。これらは、糖尿病初期に認められる現象と類似しており、そのメカニズムをさらに解析して介入できるようにすることは、糖尿病の発症予防に役立つ方策を考案する上で重要であると考えられた。一方、インスリン分泌の低下した細胞で変動したテトラスパニン分子の一部は、インスリン分泌障害の結果ではなく、原因になっている可能性が考えられ、今後の治療ターゲットとして有望であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Possible involvement of normalized Pin1 expression level and AMPK activation in the molecular mechanisms underlying renal protective effects of SGLT2 inhibitors in mice (2019)
  • 著者名/発表者名: Inoue Masa-Ki、Matsunaga Yasuka、Nakatsu Yusuke、Yamamotoya Takeshi、Ueda Koji、Kushiyama Akifumi、Sakoda Hideyuki、Fujishiro Midori、Ono Hiraku、Iwashita Misaki、Sano Tomomi、Nishimura Fusanori、Morii Kenichi、Sasaki Kensuke、Masaki Takao、Asano Tomoichiro
  • 雑誌名: Diabetology & Metabolic Syndrome 巻: 11 号: 1 ページ: 57-57
  • DOI: 10.1186/s13098-019-0454-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Two adult siblings with myotonic dystrophy type 1 with different phenotypes presenting with chronic respiratory insufficiency and sleep apnea syndrome (2019)
  • 著者名/発表者名: 3.Kohno G, Ogawa K, Kushimoto M, Tanaka S, Ikeda J, Nishizawa T, Mitsuke K, Nakayama T, Suzuki Y, Ishihara H, Fujishiro M.
  • 雑誌名: Front Neurol 巻: 10 ページ: 681-681
  • DOI: 10.3389/fneur.2019.00681
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prolyl Isomerase Pin1 Suppresses Thermogenic Programs in Adipocytes by Promoting Degradation of Transcriptional Co-activator PRDM16. (2019)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue MK, Mizuno Y, Nakanishi M, Sano T, Yamawaki Y, Kushiyama A, Sakoda H, Fujishiro M, Ryo A, Ono H, Minamino T, Takahashi SI, Ohno H, Yoneda M, Takahashi K, Ishihara H, Katagiri H, Nishimura F, Kanematsu T, Yamada T, Asano T.
  • 雑誌名: Cell Rep. 巻: 26 号: 12 ページ: 3221-3230
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.02.066
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Trk-fused gene (TFG) regulates pancreatic β cell mass and insulin secretory activity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yamamotoya T, Nakatsu Y, Kushiyama A, Matsunaga Y, Ueda K, Inoue Y, Inoue MK, Sakoda H, Fujishiro M, Ono H, Kiyonari H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 1-13
  • DOI: 10.1038/s41598-017-13432-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The prolyl isomerase Pin1 increases β-cell proliferation and enhances insulin secretion (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakatsu Y, Mori K, Matsunaga Y, Yamamotoya T, Ueda K, Inoue Y, Mitsuzaki-Miyoshi K, Sakoda H, Fujishiro M, Yamaguchi S, Kushiyama A, Ono H, Ishihara H, Asano T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 292 号: 28 ページ: 11886-11895
  • DOI: 10.1074/jbc.m117.780726
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Roles of ｇlycolysis distinct from mitochondrial metabolism for signal generation in insulin secreting cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishihara H, Nishioka H, Yamana M, Nagasawa A, Koike M, Saito H, Morikawa A, Kosuda M
  • 学会等名: The 80th Scientific Sessions of American Diabetes Assosication
  • 国際学会
• [学会発表] ビルビン酸輸送担体欠損インスリン分泌細胞株の樹立と解析 (2020)
  • 著者名/発表者名: 西岡 秀典、山名 碧、長澤 瑛子、小須田南、石原寿光
  • 学会等名: 第63回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] Overexpression screening identifies mitochondrial carbonic anhydrase 5b as an important regulator of glucose-stimulated insulin secretion in beta-cells (2019)
  • 著者名/発表者名: Kosuda M, Yamaguchi S, Nakasawa A, Yamana M, Koike M, NIshioka H, Ishihara H.
  • 学会等名: American Diabetes Association 79th Scientific Sessions
  • 国際学会
• [学会発表] MIN6細胞における解糖系中間体によるインスリン産生制御 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山名碧、藤城緑、藤城緑、山口賢、江頭富士子、藤城緑、渡邉健太郎、石原寿光
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 膵β細胞におけるChrono遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 山口賢、長澤瑛子、山名碧、小須田南、石原寿光
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 異なる耐糖能障害の形成を呈した筋緊張性ジストロフィー1型の兄妹例 (2019)
  • 著者名/発表者名: 河野玄太、藤城緑、久志本優、池田迅、田中翔、岡本真由美、江頭富士子、小川克彦、鈴木裕、中山智祥、石原寿光
  • 学会等名: 第62回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] ブドウ糖応答性の異なるMIN6細胞サブクローンのトランスクリプトーム解析によるインスリン分泌に重要な遺伝子の探索 (2018)
  • 著者名/発表者名: 田中彩、古川麻美、小須田南、山名碧、山口賢、石原寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] インスリン分泌におけるCITED4の機能解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 山口賢、田中彩、小須田南、山名碧、長澤瑛子、石原寿光
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会