肥満症病態におけるprecursor mRNA選択的スプライシングの役割の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09855
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 佐藤 哲郎 群馬大学, 医学部附属病院, 非常勤講師 (40302484)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 選択的スプライシング / THRAP3 / 白色脂肪細胞 / 肝臓 / ノックアウト / マウス / 白色脂肪 / コンディショナルノックアウト / 白色脂肪組織 / メタボリック症候群 / ノックアウトマウス

研究成果の概要

転写因子/スプライシング因子として機能するTHRAP3の生体内における生理的役割は不明である。本研究では肥満症病態におけるTHRAP3の役割を解析するため、白色脂肪細胞および肝臓特異的THRAP3ノックアウト(KO)マウスを作成した。臓器特異的KOマウスの出生数が予測されるよりも少なく、一部のKOマウスは胎生致死に至ると考えられた。無事出生したKOマウスにおいて明らかな病理学的異常は見出せず、標準餌または高脂肪食下において摂餌量、体重、耐糖能にはコントロールに比較して有意差を認められなかった。今後、胎生致死の原因検索、ならびに個体数を増やして更なる解析が必要である。

研究成果の学術的意義や社会的意義

mRNA選択的splicing (AS)は、単一遺伝子から複数の蛋白isoformが翻訳されて個の多様性を生み出す生体内機構であり、その異常は癌や神経変性疾患の原因となる。近年私達は転写共役因子Helz2 knock-out (KO)マウスが肥満に対して抵抗性になることを報告した。更にHelz2に結合する蛋白としてsplicing因子であるThrap3を同定し、Thrap3がHelz2と協調的に白色脂肪細胞分化を促進することも報告した。本研究では、私達が樹立した臓器特異的Thrap3 KOマウスを用いて、Thrap3の生体内機能解析を行い、AS異常が肥満症病態に及ぼす影響について検討した。

研究成果

• [雑誌論文] Genetics of Congenital Isolated TSH Deficiency: Mutation Screening of the Known Causative Genes and a Literature Review. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugisawa C, Takamizawa T, Abe K, Hasegawa T, Shiga K, Sugawara H, Ohsugi K, Muroya K, Asakura Y, Adachi M, Daitsu T, Numakura C, Koike A, Tsubaki J, Kitsuda K, Matsuura N, Taniyama M, Ishii S, Satoh T, Yamada M, Narumi S.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab. 巻: 104 号: 12 ページ: 6229-6237
  • DOI: 10.1210/jc.2019-00657
  • 査読あり
• [雑誌論文] 免疫チェックポイント阻害薬と甲状腺機能障害 (2019)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲郎、吉野 聡、登丸琢也、渋沢信行、山田正信
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 48 ページ: 24-29
• [雑誌論文] Transducin β-like 1, X-linked and nuclear receptor co-repressor cooperatively augment the ligand-independent stimulation of TRH and TSHβ gene promoters by thyroid hormone receptors (2018)
  • 著者名/発表者名: Takamizawa T, Satoh T, Miyamoto T, Nakajima Y, Ishizuka T, Tomaru T, Yoshino S, Katano-Toki A, Nishikido A, Sapkota S, Watanabe T, Okamura S, Ishida E, Horiguchi K, Matsumoto S, Ishii S, Ozawa A, Shibusawa N, Okada S, Yamada M
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 8 ページ: 805-813
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ17-0384
  • NAID: 130007458375
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Usage of continuous glucose monitoring (CGM) for detecting an unrecognized hypoglycemia and management of glucocorticoid replacement therapy in adult patients with central hypoadrenalism (2018)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Ozawa A, Ishii S, Tomaru T, Shibusawa N, Saito T, Yamada E, Horiguchi K, Nakajima Y, Matsumoto S, Yoshino S, Katano-Toki A, Hashimoto K, Mori M, Okada S, Satoh T, Yamada M
  • 雑誌名: Endocrine Journal 巻: 65 号: 5 ページ: 547-556
  • DOI: 10.1507/endocrj.EJ16-0387
  • NAID: 130007414922
  • ISSN: 0918-8959, 1348-4540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 肥満症病態における選択的mRNA前駆体スプライシングの役割 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲郎、登丸琢也、吉野 聡、土岐明子
  • 雑誌名: BIoClinica 巻: 33 ページ: 32-37
• [雑誌論文] Pituitary NR4A1 is negatively regulated by thyroid hormone receptor without direct binding of thyroid hormone receptors on the gene. (2017)
  • 著者名/発表者名: Okamura A, Nakajima Y, Shibusawa N, Horiguchi K, Matsumoto S, Yamada E, Tomaru T, Ishii S, Ozawa A, Ishizuka T, Hashimoto K, Okada S, Satoh T, Yamada M
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrine 巻: 461 ページ: 32-42
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.08.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous transient high level of glucose exposure differentially increases coronary artery endotherial cell proliferation and human colon cancer cell proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimoda Y, Tagaya Y, Saito T, Yamada E, Osaki A, Nakajima Y, Ozawa A, Satoh T, Okada J, Okada S, Yamada M
  • 雑誌名: Cell J 巻: 19 ページ: 106-112
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 新たに発見された変異TBL1X遺伝子の機能解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 高見澤哲也、鳴海覚志、杉澤千穂、谷山松生、錦戸彩加、岡村孝志、土岐明子、石田恵美、松本俊一、堀口和彦、中島康代、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、石塚高広、佐藤哲郎、長谷川奉延、山田正信
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 絶食による視床下部ー下垂体ー甲状腺系とエネルギー代謝機構 (2019)
  • 著者名/発表者名: 近藤友里、小澤厚志、渋沢信行、渡邊琢也、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、松本俊一、吉野 聡、中島康代、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 褐色細胞腫における糖脂質代謝 (2019)
  • 著者名/発表者名: 岡村孝志、中島康代、土岐明子、石田恵美、堀口和彦、松本俊一、吉野 聡、小澤厚志、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ベータ型甲状腺ホルモン受容体遺伝子逆鎖由来long non-coding RNAの解析 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、近藤友里、渡邊琢也、岡村孝志、石田恵美、吉野 聡、松本俊一、中島康代、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、天野出月、宮崎 航、鯉淵典之、山田正信
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 視床下部ー下垂体ー甲状腺系制御機構におけるレプチンの役割 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、近藤友里、渡邊琢也、岡村孝志、石田恵美、堀口和彦、松本俊一、吉野 聡、中島康代、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] TSH産生下垂体腫瘍に特異的な広範囲に認められる染色体コピー数増加の発見 (2018)
  • 著者名/発表者名: 堀口和彦、Santosh Sapkota、岡村孝志、石田恵美、吉野 聡、中島康代、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、登坂雅彦、山田正三、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 甲状腺ホルモン受容体によるTRH及びTSHβ遺伝子のT3非依存性転写活性化におけるTBL1の役割の解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 高見澤哲也、佐藤哲郎、中島康代、近藤友里、吉岡誠之、錦戸彩加、渡邊琢也、岡村孝志、石田恵美、土岐明子、松本俊一、堀口和彦、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、石塚高広、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] インスリン応答性に増加した肝特異的転写因子HNF-1はマウスAngptl8/Betatrophin遺伝子発現を転写レベルで制御してる (2018)
  • 著者名/発表者名: 渡邊琢也、小澤厚志、松本俊一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 肥満糖尿病における膵β細胞脱分化をもっとも改善するのは食事療法である (2018)
  • 著者名/発表者名: 石田恵美、岡村孝志、堀口和彦、吉野聡、石井角保、中島康代、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、岡田秀一、Domenico Achilli、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 下垂体Tshb遺伝子発現制御における転写共役因子の役割の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 松本俊一、岡村孝志、堀口和彦、吉野 聡、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、橋本貢士、佐藤哲郎、Wondisford F、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 視床下部ー下垂体ー甲状腺系における下垂体NR4A1制御機構 (2018)
  • 著者名/発表者名: 岡村孝志、中島康代、堀口和彦、石田恵美、吉野聡、松本俊一、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] βアドレナリン受容体刺激は3T3-L1脂肪細胞において脂肪細胞特異的遺伝子発現を抑制する (2018)
  • 著者名/発表者名: 登丸琢也、佐藤哲郎、吉野 聡、土岐明子、高見澤哲也、堀口和彦、松本俊一、中島康代、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、高木 均、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] RNAスプライシング因子SFPQは白色脂肪細胞分化過程においてNcoRの選択的splicingを調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 土岐明子、佐藤哲郎、登丸琢也、吉野聡、錦戸彩加、高見澤哲也、渡邊琢也、岡村孝志、松本俊一、堀口和彦、中島康代、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、山田正信
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 転写因子異常と甲状腺疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲郎、岡本孝志、中島康代、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 潜在性甲状腺機能低下症とメタボリック症候群 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島康代、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] Menin結合能のない変異JunDG42Eの過剰発現はインスリノーマを惹起する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渡邊琢也、小澤厚志、渋沢信行、岡田秀一、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] アジアのKCNJ5変異陽性原発性アルドステロン産生腺腫は欧米と異なる特徴を示す (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島康代、岡村孝志、土岐明子、吉野 聡、堀口和彦、松本俊一、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] コアクチベーターSRC1による下垂体Tshb遺伝子発現抑制機能の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 松本俊一、土岐明子、堀口和彦、吉野 聡、中島康代、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 甲状腺ホルモンによる下垂体NR4A1制御機構の解明 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡本孝志、中島康代、土岐明子、吉野 聡、堀口和彦、松本俊一、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 癌抑制蛋白meninの膵ラ氏島における機能解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小澤厚志、渡邊琢也、堀口和彦、松本俊一、吉野 聡、中島康代、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 副腎コルチゾール産生腫瘍ではGPR101が強発現している (2017)
  • 著者名/発表者名: 堀口和彦、Sapkota Santosh, 中島康代、岡本孝志、松本俊一、吉野 聡、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] 新規SGLT2阻害薬Dapagliflozinは近位尿細管細胞株HK-2細胞において小胞体ストレスを調節する (2017)
  • 著者名/発表者名: 渋澤 良、山田英二郎、下田容子、多賀谷裕子、大崎 綾、斎藤従道、佐藤哲郎、岡田秀一、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] ヒストンメチル化酵素MLLの膵臓における糖代謝への関与に対する解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉野 聡、岡村孝志、土岐明子、堀口和彦、松本俊一、中島康代、登丸琢也、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、佐藤哲郎、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [学会発表] RNAスプライシング因子SFPQの新たな白色脂肪細胞分化における役割 (2017)
  • 著者名/発表者名: 土岐明子、佐藤哲郎、登丸琢也、吉野 聡、錦戸彩加、高見澤哲也、渡邊琢也、岡村孝志、吉野 聡、堀口和彦、松本俊一、中島康代、石井角保、小澤厚志、渋沢信行、山田正信
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術集会
• [図書] 甲状腺専門医ガイドブック 中枢性甲状腺機能低下症 (2018)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲郎（分担執筆）
  • 総ページ数: 7
  • 出版者: 診断と治療社
• [図書] Mechanism of thyroid hormone, Thyroid hormones and their related diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Yamada M
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: Medical Review, Co., Ltd.
• [図書] 甲状腺ホルモンのメカニズム、甲状腺ホルモンと関連疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 佐藤哲郎、山田正信
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: 株式会社メディカルレビュー社
• [図書] Mechanism of thyroid hormone, Thyroid hormones and their related diseases (2017)
  • 著者名/発表者名: Nakajima Y, Horiguchi K, Ozawa A, Satoh T, Yamada M
  • 総ページ数: 325
  • 出版者: Medical Review, Co., Ltd.
• [図書] 甲状腺ホルモンのメカニズム、甲状腺ホルモンと関連疾患 (2017)
  • 著者名/発表者名: 中島康代、堀口和彦、小澤厚志、佐藤哲郎、山田正信
  • 総ページ数: 294
  • 出版者: 株式会社メディカルレビュー社
• [図書] 甲状腺クリーゼ 診療ガイドライン2017 (2017)
  • 著者名/発表者名: 赤水尚史、磯崎 収、飯降直男、佐藤哲郎、鈴木敦詞、坪井久美子、脇野 修、幸喜 毅、門傳 剛、大谷 肇、手良向 聡、金本巨哲、古川安志
  • 総ページ数: 112
  • 出版者: 南江堂