脂肪細胞での統合的ストレス応答経路による肥満制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09862
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 代謝学
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 三宅 雅人 徳島大学, 先端酵素学研究所(プロテオ), 講師 (30588976)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 肥満 / 糖尿病 / 臓器連関 / 摂食調節 / ストレス応答 / 摂食 / 脂肪細胞 / 内分泌 / 脂肪 / 統合的ストレス応答 / 小胞体ストレス / 代謝

研究成果の概要

本研究では、代謝疾患の際に生ずる様々なストレスに応答するための一つである統合的ストレス応答経路の脂肪脂肪における役割についてマウスを用いて解析を行った。その結果、脂肪細胞での統合的ストレスの活性化は、脂肪細胞自身の代謝には大きく影響しないことが判明した。一方で、脂肪細胞での統合的ストレスの活性化は、摂食抑制因子として知られているGDF15の発現を上昇させて高脂肪食選択的に摂食を抑制することを明らかにした。また、高脂肪食によって誘導される食事性肥満が脂肪細胞の統合的ストレス応答によって改善されることを見出した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の成果によって統合的ストレス応答の活性化は、細胞自律的なストレスへの対応の役割だけでなく、内分泌ホルモンなどを介した臓器連関によって個体レベルでストレスに応答して恒常性を保つために機能していることが示唆された。また、脂肪細胞への適切な統合的ストレス応答の活性化は、摂食行動を制御する可能性が示され新たな肥満や糖尿病の治療標的となることがわかった。

研究成果

• [雑誌論文] ER-resident sensor PERK is essential for mitochondrial thermogenesis in brown adipose tissue. (2020)
  • 著者名/発表者名: Kato H, Okabe K, Miyake M, Hattori K, Fukaya T, Tanimoto K, Beini S, Mizuguchi M, Torii S, Arakawa S, Ono M, Saito Y, Sugiyama T, Funatsu T, Sato K, Shimizu S, Oyadomari S, Ichijo H, Kadowaki H, Nishitoh H.
  • 雑誌名: Life science alliance 巻: 3 号: 3 ページ: 201900576-201900576
  • DOI: 10.26508/lsa.201900576
  • NAID: 120006980545
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nanosecond pulsed electric fields induce the integrated stress response via reactive oxygen species-mediated heme-regulated inhibitor (HRI) activation (2020)
  • 著者名/発表者名: Hamada Yoshimasa、Furumoto Yuji、Izutani Akira、Taniuchi Shusuke、Miyake Masato、Oyadomari Miho、Teranishi Kenji、Shimomura Naoyuki、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 15 号: 3 ページ: e0229948-e0229948
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0229948
  • NAID: 120006869528
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inter-Organ Metabolic Communication via the Unfolded Stress Response (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyake Masato, Oyadomari Seiichi.
  • 雑誌名: Clinical calcium 巻: 28 ページ: 1548-1553
• [雑誌論文] PERK-mediated translational control is required for collagen secretion in chondrocytes (2018)
  • 著者名/発表者名: Hisanaga Satoshi、Miyake Masato、Taniuchi Shusuke、Oyadomari Miho、Morimoto Masatoshi、Sato Ryosuke、Hirose Jun、Mizuta Hiroshi、Oyadomari Seiichi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 773-773
  • DOI: 10.1038/s41598-017-19052-9
  • NAID: 120006535034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A miR-327-FGF10-FGFR2-mediated autocrine signaling mechanism controls white fat browning (2017)
  • 著者名/発表者名: Fischer Carina、Seki Takahiro、Lim Sharon、Nakamura Masaki、Andersson Patrik、Yang Yunlong、Honek Jennifer、Wang Yangang、Gao Yanyan、Chen Fang、Samani Nilesh J.、Zhang Jun、Miyake Masato、Oyadomari Seiichi、Yasue Akihiro、Li Xuri、Zhang Yun、Liu Yizhi、Cao Yihai
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 8 号: 1 ページ: 2079-2079
  • DOI: 10.1038/s41467-017-02158-z
  • NAID: 120006535077
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ligand-induced rapid skeletal muscle atrophy in HSA-Fv2E-PERK transgenic mice. (2017)
  • 著者名/発表者名: Miyake M, Kuroda M, Kiyonari H, Takehana K, Hisanaga S, Morimoto M, Zhang J, Oyadomari M, Sakaue H, Oyadomari S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 12 号: 6 ページ: e0179955-e0179955
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0179955
  • NAID: 120006812009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The Role of Heparin Cofactor Ⅱ in the Regulation of Insulin Sensitivity and Maintenance of Glucose Homeostasis in Humans and Mice (2017)
  • 著者名/発表者名: Kurahashi K, Inoue S, Yoshida S, Ikeda Y, Morimoto K, Uemoto R, Ishikawa K, Kondo T, Yuasa T, Endo I, Miyake M, Oyadomari S, Matsumoto T, Abe M, Sakaue H, Aihara KI.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 12 ページ: 1215-1230
  • DOI: 10.5551/jat.37739
  • NAID: 130006235273
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Preemptive Activation of the Integrated Stress Response in adipose tissue suppress food intake and improved obesity through growth and differentiation factor 15 (2019)
  • 著者名/発表者名: Miyake Masato, Zhang Jun, Oyadomari Seiichi
  • 学会等名: EMBO workshop Proteostasis: From organelles to organisms
  • 国際学会
• [学会発表] 脂肪細胞における統合的ストレス応答はGDF15を介した摂食抑制により食事性肥満を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人、張 君、久永 哲、親泊 美帆、親泊 政一
  • 学会等名: 第61回日本糖尿病学会年次学術集会
• [学会発表] 脂肪組織での統合的ストレス応答はDdit3-Gdf15経路による摂食抑制を介して肥満を改善する (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人、張 君、親泊 政一
  • 学会等名: 第39回日本肥満学会
• [学会発表] CRISPRスクリーンで同定した新規PERK経路制御因子の機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人、谷内 秀輔、親泊 政一
  • 学会等名: 第13回小胞体ストレス研究会
• [学会発表] 脂肪細胞におけるストレス応答性転写因子ATF4の機能解明 (2018)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人、親泊 政一
  • 学会等名: 第30回分子糖尿病学シンポジウム
• [学会発表] 小胞体ストレス応答因子PERKによる代謝調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 三宅 雅人 , 親泊 政一
  • 学会等名: 2017年度生命科学系学会合同年次大会
  • 招待講演
• [備考]
  • URL: http://www.genome.tokushima-u.ac.jp/dmb/DMB/homu.html