小胞体カルシウムイオン調節を基盤にしたアルドステロン合成制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09883
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 広島大学
• 研究代表者: 沖 健司 広島大学, 病院(医), 講師 (30638995)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2017年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: アルドステロン / 原発性アルドステロン症 / カルシウムシグナル / 二次性高血圧 / CALN1 / アンギオテンシンII / シグナル伝達

研究成果の概要

原発性アルドステロン症の一亜型であるアルドステロン産生腺腫(APA)における網羅的遺伝子発現解析から，細胞内カルシウムイオン調節に関わるCALN1がアルドステロン合成酵素(CYP11B2)と最も相関することをえた．副腎皮質癌細胞株(HAC15)にCALN1を過剰発現させると，小胞体内貯蔵カルシウムイオン量は増加し，さらに，アルドステロン合成の律速酵素であるCYP11B2発現の増加，上清におけるアルドステロン濃度の上昇を認めた．APAのモデル細胞株を樹立し，その細胞株でCALN1を抑制させると，小胞体内のカルシウムイオン量は低下し，CYP11B2発現やアルドステロン濃度は有意に低下した．

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究により，細胞内カルシウムシグナルを介したアルドステロン合成機構の一端を解明することができた．CALN1は小胞体内の貯蔵カルシウムイオンを増加させ，さらには，細胞質内カルシウムシグナルを活性化させることによりアルドステロン合成を促進させる．CALN1を抑制することにより，原発性アルドステロン症(PA)におけるアルドステロン合成を抑制できる可能性があり，今後，CALN1を標的としたアルドステロン合成阻害薬に繋がる可能性がある．PAにおけるアルドステロン合成抑制薬の解明は，本邦での有病率が200～400万人と推定されるPAの診断や治療薬にも結びつく可能性がある．

研究成果

• [国際共同研究] University of Mississippi Medical Center(米国)
• [国際共同研究] University of Mississippi Medical Center(米国)
• [国際共同研究] University of Mississippi Medical Center(米国)
• [雑誌論文] Endoplasmic Reticulum Chaperone Calmegin Is Upregulated in Aldosterone-Producing Adenoma and Associates With Aldosterone Production. (2020)
  • 著者名/発表者名: Itcho K, Oki K, Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP, Ohno H, Kobuke K, Nagano G, Yoshii Y, Baba R, Hattori N, Yoneda M.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 75 号: 2 ページ: 492-499
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.119.14062
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] A Rare Case of IgG4-Related Disease Presenting as a Unilateral Severe Dacryoadenitis Complicated by Hypophysitis and Hypertrophic Pachymeningitis. (2020)
  • 著者名/発表者名: Yoshida Y, Kondo T, Hosokawa Y, Oki K, Yukawa K, Araki K, Kohno H, Kuranobu T, Tokunaga T, Oi K, Sugimoto T, Oda K, Nojima T, Hirata S, Sugiyama E.
  • 雑誌名: J Clin Rheumatol 巻: - 号: 8S ページ: S571-S573
  • DOI: 10.1097/rhu.0000000000000989
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elevated Plasma Renin Activity Caused by Accelerated-malignant Hypertension in a Patient with Aldosterone-producing Adenoma Complicated with Renal Insufficiency (2019)
  • 著者名/発表者名: Maruhashi T, Amioka M, Kishimoto S, Ikenaga H, Oki K, Ishida M, Kihara Y, Higashi Y.
  • 雑誌名: Internal Medicine 巻: 58 号: 21 ページ: 3107-3111
  • DOI: 10.2169/internalmedicine.2327-18
  • NAID: 130007740769
  • ISSN: 0918-2918, 1349-7235
  • 年月日: 2019-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alteration of gut microbiota by a Westernized lifestyle and its correlation with insulin resistance in non-diabetic Japanese men. (2019)
  • 著者名/発表者名: Yamashita M, Okubo H, Kobuke K, Ohno H, Oki K, Yoneda M, Tanaka J, Hattori N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 6 ページ: 1463-1470
  • DOI: 10.1111/jdi.13048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Associations of nutrient intakes with obesity and diabetes mellitus in the longitudinal medical surveys of Japanese Americans. (2019)
  • 著者名/発表者名: Sugihiro T, Yoneda M, Ohno H, Oki K, Hattori N.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 10 号: 5 ページ: 1229-1236
  • DOI: 10.1111/jdi.13010
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin 1-7 suppresses angiotensin II mediated aldosterone production via JAK/STAT signaling inhibition. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kobuke K, Oki K, Gomez-Sanchez CE, Ohno H, Itcho K, Yoshii Y, Yoneda M, Hattori N.
  • 雑誌名: J Steroid Biochem Mol Biol 巻: 185 ページ: 137-141
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2018.08.007
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Eplerenone improves endothelial function and arterial stiffness and inhibits Rho-associated kinase activity in patients with idiopathic hyperaldosteronism: a pilot study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto S, Oki K, Maruhashi T, Kajikawa M, Matsui S, Hashimoto H, Takaeko Y, Kihara Y, Chayama K, Goto C, Aibara Y, Yusoff FM, Nakashima A, Noma K, Liao JK, Higashi Y.
  • 雑誌名: J Hypertens 巻: 37 号: 5 ページ: 1083-1095
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000001989
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Microvascular endothelial function is impaired in patients with idiopathic hyperaldosteronism. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto S, Matsumoto T, Oki K, Maruhashi T, Kajikawa M, Matsui S, Hashimoto H, Kihara Y, Yusoff FM, Higashi Y.
  • 雑誌名: Hypertens Res 巻: 41 号: 11 ページ: 932-938
  • DOI: 10.1038/s41440-018-0093-6
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Measurement of midnight ACTH levels is useful for the evaluation of midnight cortisol levels. (2018)
  • 著者名/発表者名: Baba R, Oki K, Kobuke K, Itcho K, Okubo H, Ohno H, Yoneda M, Hattori N.
  • 雑誌名: Steroids 巻: 140 ページ: 179-184
  • DOI: 10.1016/j.steroids.2018.10.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Purkinje Cell Protein 4 Expression Is Associated With DNA Methylation Status in Aldosterone-Producing Adenoma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobuke K, Oki K, Gomez-Sanchez CE, Ohno H, Itcho K, Yoshii Y, Yoneda M, Hattori N.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: 103 号: 3 ページ: 965-971
  • DOI: 10.1210/jc.2017-01996
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Calneuron 1 Increased Ca2+ in the Endoplasmic Reticulum and Aldosterone Production in Aldosterone-Producing Adenoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Kobuke K, Oki K, Gomez-Sanchez CE, Gomez-Sanchez EP, Ohno H, Itcho K, Yoshii Yoko, Yoneda M, Hattori, N.
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 71 号: 1 ページ: 125-133
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.117.10205
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Aberrant G protein-receptor expression is associated with DNA methylation in aldosterone-producing adenoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Itcho K, Oki K, Kobuke K, Yoshii Y, Ohno H, Yoneda M, Hattori N.
  • 雑誌名: Mol Cell Endocrinol 巻: 461 ページ: 100-104
  • DOI: 10.1016/j.mce.2017.08.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] NFIA co-localizes with PPARγ and transcriptionally controls the brown fat gene program. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hiraike Y, Waki H, Yu J, Nakamura M, Miyake K, Nagano G, Nakaki R, Suzuki K, Kobayashi H, Yamamoto S, Sun W, Aoyama T, Hirota Y, Ohno H, Oki K, Yoneda M, White AP, Tseng YH, Cypess AM, Larsen TJ, Jespersen NZ, Scheele C, Tsutsumi S, Aburatani H, Yamauchi T, Kadowaki T
  • 雑誌名: Nature cell biology 巻: 19(9) 号: 9 ページ: 1081-1092
  • DOI: 10.1038/ncb3590
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Westernization of lifestyle affects quantitative and qualitative changes in adiponectin (2017)
  • 著者名/発表者名: Kubota M, Yoneda M, Maeda N, Ohno H, Oki K, Funahashi T, Shimomura I, Hattori N.
  • 雑誌名: Cardiovasc Diabetol 巻: 16 号: 1 ページ: 83-83
  • DOI: 10.1186/s12933-017-0565-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Association between Serum Elaidic Acid Concentration and Insulin Resistance in Two Japanese Cohorts with Different Lifestyles (2017)
  • 著者名/発表者名: Itcho K, Yoshii Y, Ohno H, Oki K, Shinohara M, Irino Y, Toh R, Ishida T, Hirata KI, Yoneda M.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ 巻: 24 号: 12 ページ: 1206-1214
  • DOI: 10.5551/jat.39164
  • NAID: 130006235272
  • ISSN: 1340-3478, 1880-3873
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effect of miglitol on the suppression of nonalcoholic steatohepatitis development and improvement of the gut environment in a rodent model (2017)
  • 著者名/発表者名: Kishida Yumi, Okubo Hirofumi, Ohno Haruya, Oki Kenji, Yoneda Masayasu
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology 巻: Epub ahead of print 号: 11 ページ: 1180-1191
  • DOI: 10.1007/s00535-017-1331-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Increased Calcium Ion Levels Following Systemic Circulation After the Selective Arterial Calcium Injection Test (2017)
  • 著者名/発表者名: Egusa G, Oki K, Yoshii Y, Kubota M, Okubo H, Ohno H, Kajiwara K, Awai K, Yoneda M.
  • 雑誌名: Pancreas 巻: 46 号: 4 ページ: e34-e35
  • DOI: 10.1097/mpa.0000000000000803
• [学会発表] 夜間ACTH高値が副腎性サブクリニカルクッシング症候群診断に与える影響 (2019)
  • 著者名/発表者名: 馬場 隆太, 沖 健司, 児玉 尭也, 一町 澄宜, 小武家 和博, 長野 学, 大久保 博史, 大野 晴也, 米田 真康
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ATP1A1変異によるアルドステロン産生腺腫増殖機構の解明 (2019)
  • 著者名/発表者名: 小武家 和博, 沖 健司, 馬場 隆太, 一町 澄宜, 長野 学, 大久保 博史, 大野 晴也, 米田 真康
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 分子シャペロンCLGNはアルドステロン産生腫瘍に特異的に発現しアルドステロン合成に関与する (2019)
  • 著者名/発表者名: 一町 澄宜, 沖 健司, 馬場 隆太, 小武家 和博, 大久保 博史, 大野 晴也, 米田 真康
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 副腎静脈サンプリングにおける最適な局在判定基準は (2019)
  • 著者名/発表者名: 沖 健司
  • 学会等名: 第92回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] ER chaperone calmegin is upregulated in aldosterone-producing adenoma and associates with aldosterone production (2019)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oki, Kiyotaka Itcho, Celso E. Gomez-Sanchez, Elise P. Gomez-Sanchez, Kazuhiro Kobuke, Ryuta Baba, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: Progress in Primary Aldosteronisum 6
  • 国際学会
• [学会発表] ATP1A1 mutation stimulates adrenal cell proliferation via vitamin D receptor signal induced by DNA demethylation (2019)
  • 著者名/発表者名: Yuta Nanao, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Kazuhiro Kobuke, Kiyotaka Itcho, Ryuta Baba, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: 44th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Ouabain induced aldosterone production and cell proliferation in ATP1A1 mutated aldosterone-producing adenoma (2019)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kobuke, Kenji Oki, Kiyotaka Itcho, Ryuta Baba, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: 44th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Molecular chaperone CLGN associates with aldosterone production in APA and APCC. (2019)
  • 著者名/発表者名: Kiyotaka Itcho, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Elise P. Gomez-Sanchez, Kazuhiro Kobuke, Ryuta Baba, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: 44th Meeting of the International Aldosterone Conference
  • 国際学会
• [学会発表] 分子生物学的解析から原発性アルドステロン症の成因に迫る (2018)
  • 著者名/発表者名: 沖 健司
  • 学会等名: 第28回臨床内分泌代謝Update
  • 招待講演
• [学会発表] 分子シャペロンCLGNはアルドステロン産生腫瘍において発現上昇しアルドステロン合成を調節する (2018)
  • 著者名/発表者名: 一町澄宜，沖健司，小武家和博，大野晴也，米田真康
  • 学会等名: 第91回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] Molecular chaperone Calmegin is up-regulated in aldosterone-producing adenoma and associates with aldosterone production (2018)
  • 著者名/発表者名: Kiyotaka Itcho, Kenji Oki, Celso E. Gomez-Sanchez, Elise P. Gomez-Sanchez, Kazuhiro Kobuke, Ryuta Baba, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: 43th Meeting of the International Aldosterone Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] Angiotensin 1-7 repress Angiotensin II mediated aldosterone production via JAK/STAT signaling inhibition (2018)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Baba, Kenji Oki, Kiyotaka Itcho, Kazuhiro Kobuke, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori
  • 学会等名: 43th Meeting of the International Aldosterone Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 対側にコルチゾール産生腫瘍を合併したアルドステロン産生腫瘍の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 木村文香、馬場隆太、沖健司、山本祐太郎、江草玄太郎、小武家和博、大久保博史、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第117回日本内科学会中国地方会
• [学会発表] APAとSubCSを合併した両側副腎腫瘍の1例 (2017)
  • 著者名/発表者名: 岡田康平、一町澄宜、沖健司、馬場隆太、江草玄太郎、小武家和博、大久保博史、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第27回臨床内分泌代謝Update
• [学会発表] Aldosterone Production via Endoplasmic Reticulum Function in Aldosterone-producing Adenoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Kenji Oki, Kazuhiro Kobuke, Celso E. Gomez-Sanchez, Elise P. Gomez-Sanchez, Kiyotaka Itcho, Yoko Yoshii, Haruya Ohno, Masayasu Yoneda, Noboru Hattori.
  • 学会等名: Hypertension Forum of Western Great Wall of China
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 原発性アルドステロン症の局在診断における副腎静脈サンプリングの後ろ向き検討． (2017)
  • 著者名/発表者名: 沖健司，久保田益亘，吉井陽子，江草玄太郎，岸本真治，池永寛樹，大久保博史，大野晴也，米田真康．
  • 学会等名: 第114回日本内科学会学術総会
• [学会発表] Ca2+結合タンパクcalneuron1を介したアルドステロン合成調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小武家和博、一町澄宜、吉井陽子、沖健司、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 新基準に基づく原発性アルドステロン症の局在診断への影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 小根森陽子、沖健司、江草玄太郎、岸田祐美、吉井陽子、森田好美、小武家和博、長野学、一町澄宜、久保田益亘、大久保博史、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] アルドステロン産生腺腫におけるステロイド合成酵素のエピジェネティック調節機構 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉井陽子、沖健司、小武家和博、一町澄宜、大野晴也、米田真康
  • 学会等名: 第90回日本内分泌学会学術総会