体細胞モザイシズムを呈する原発性アルドステロン症の病変・病型形成機構の解明

• 研究課題/領域番号: 17K09890
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 向井 邦晃 慶應義塾大学, 医学部(信濃町), 講師 (80229913)
• 研究分担者: 西本 紘嗣郎 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (00365363)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: アルドステロン / ステロイドホルモン / 副腎 / 内分泌腫瘍 / 高血圧 / 体細胞変異

研究成果の概要

本課題は、アルドステロン産生病変を遺伝子変異による組織モザイクと捉え、副腎皮質が正常構造・機能から逸脱して、原発性アルドステロン症の病変形成に至る分子基盤の理解を目的した。アルドステロン産生腺腫に体細胞変異として検出される変異を先天的に持った若年性原発性アルドステロン症の症例について、腫瘍部および非腫瘍部の遺伝子解析をおこなった結果、腫瘍部にセカンドヒットと推定される体細胞変異を同定した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

近年アルドステロン産生腺腫にイオンチャネル・ポンプ遺伝子群の体細胞変異が報告され病変形成への関与が示された。しかし、これらの遺伝子変異が腫瘍形成にどのように関与するのか不明であった。本研究では、ファーストヒットである変異を先天的に持った副腎にセカンドヒットとして体細胞変異が生じることにより腫瘍化することが示唆された。本成果は原発性アルドステロン症の病変形成機構の一端を示す。

研究成果

• [雑誌論文] Extension of Survival in Bilaterally Adrenalectomized Mice by Implantation of SF-1/Ad4BP-Induced Steroidogenic Cells (2020)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Tomoko, Aoyagi Chikao, Mukai Kuniaki, Nishimoto Koshiro, Kodama Shohta, Yanase Toshihiko
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 161 号: 3
  • DOI: 10.1210/endocr/bqaa007
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ectopic adrenal adenoma causing gross hematuria: Steroidogenic enzyme profiling and literature review (2019)
  • 著者名/発表者名: Ashikari Daisaku、Tawara So、Sato Katsuhiko、Mochida Junichi、Masuda Shinobu、Mukai Kuniaki、Turcu Adina、Nishimoto Koshiro、Yamaguchi Kenya、Takahashi Satoru
  • 雑誌名: IJU Case Reports 巻: － 号: 3 ページ: 158-161
  • DOI: 10.1002/iju5.12068
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Expression of aldosterone synthase CYP11B2 was inversely correlated with longevity (2019)
  • 著者名/発表者名: Hayashi Taiki, Zhang Zhen, Al-Eyd Ghaith, Sasaki Atsushi, Yasuda Masanori, Oyama Masafumi, Gomez-Sanchez Celso E., Asakura Hirotaka, Seki Tsugio, Mukai Kuniaki, Nishimoto Koshiro
  • 雑誌名: The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology 巻: 191 ページ: 105361-105361
  • DOI: 10.1016/j.jsbmb.2019.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Immunohistochemistry for aldosterone synthase CYP11B2 and matrix-assisted laser desorption ionization imaging mass spectrometry for in-situ aldosterone detection (2019)
  • 著者名/発表者名: Zhang Zhen、Sugiura Yuki、Mune Tomoatsu、Nishiyama Mitsuru、Terada Yoshio、Mukai Kuniaki、Nishimoto Koshiro
  • 雑誌名: Current Opinion in Nephrology and Hypertension 巻: 28 号: 2 ページ: 105-112
  • DOI: 10.1097/mnh.0000000000000487
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] ステロイドホルモン合成の基礎とその制御 (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井邦晃
  • 雑誌名: 臨床泌尿器科 巻: 72(6) ページ: 410-415
• [雑誌論文] Cortisol overproduction results from DNA methylation of CYP11B1 in hypercortisolemia (2017)
  • 著者名/発表者名: Kometani, M., Yoneda, T., Demura, M., Koide, H., Nishimoto, K., Mukai, K., Gomez-Sanchez, C.E., Akagi, T., Yokota, T., Horike, S.I., Karashima, S., Miyamori, I., Yamagishi, M., Takeda, Y.
  • 雑誌名: Sci. Rep. 巻: 7 号: 1 ページ: 11205-11205
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11435-2
  • NAID: 120006460362
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A novel case of somatic KCNJ5 mutation in pediatric-onset aldosterone- producing adenoma (2017)
  • 著者名/発表者名: Uchida N, Amano N, Yamaoka Y, Uematsu A, Sekine Y, Suzuki M, Watanabe J, Nishimoto K, Mukai K, Fukuzawa R, Hasegawa T, Ishii T
  • 雑誌名: J Endocrine Soc 巻: 1 号: 8 ページ: 1056-1061
  • DOI: 10.1210/js.2017-00210
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 原発性アルドステロン症の診療におけるアルドステロン合成酵素免疫染色法の意義 (2017)
  • 著者名/発表者名: 西本紘嗣郎、林 泰樹、北村陽典、内田 厚、向井邦晃
  • 雑誌名: 血圧 巻: 24 ページ: 861-968
• [学会発表] Structural changes in the zona glomerulosa of normal aging adrenals (2020)
  • 著者名/発表者名: van de Wiel, E.C.J., van Bonzel, L.G., Deinum, J., Mukai, K., Kusters, B., Langenhuijsen, J.H.
  • 学会等名: The 35th Annual European Association of Urology Congress
  • 国際学会
• [学会発表] アルドステロン合成酵素CYP11B2の発現は長命と逆相関する (2019)
  • 著者名/発表者名: 林 泰樹、Zhen Zhang、Ghaith AI-Eyd、佐々木惇、安田政実、小山政史、Celso E. Gomez-Sanchez、朝倉博孝、関 次男、向井邦晃、西本紘嗣郎
  • 学会等名: 第31回日本内分泌外科学会総会
• [学会発表] アルドステロン産生細胞クラスターの形成と進展 (2018)
  • 著者名/発表者名: 向井邦晃、西本紘嗣郎、荻島正
  • 学会等名: 第91回日本生化学会大会
  • 招待講演
• [学会発表] New perioperative imaging techniques, immunohistochemistry and genetic analysis to investigate the feasibility of laparoscopic partial adrenalectomy in primary aldosteronism (2018)
  • 著者名/発表者名: Van de Wiel E.C.J., Kusters B., Veltien A., Mann R., Mukai K., Deinum J., Langenhuijsen J.H.
  • 学会等名: The 36th World Congress of EndoUrology
  • 国際学会
• [学会発表] Senescence associated decrease of aldosterone-producing cell cluster and incidental aldosterone-producing adenoma (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Zhen, Z., Aleyd, G., Sasaki, A., Yasuda, M., Oyama, M., Gomez-Sanchez, C., Asakura, H., Seki, T., Mukai, K., Nishimoto, K.
  • 学会等名: The 18th Conference on Adrenal Cortex
  • 国際学会
• [学会発表] APCC Regresses and Incidental APA Appears with Senescence (2018)
  • 著者名/発表者名: Hayashi, T., Zhang, Z., Al-Eyd, G., Sasaki, A., Yasuda, M., Oyama, M., Gomez-Sanchez, C.E., Asakura, H., Seki, T., Mukai, K., Nishimoto, K.
  • 学会等名: The 100th Endocrine Society Annual Meeting (ENDO 2018)
  • 国際学会
• [図書] 内科学書 改訂第９版 vol.5 内分泌疾患 代謝・栄養疾患 (2019)
  • 著者名/発表者名: 向井 邦晃（総編集 南学 正臣 部門編集 伊藤 裕、下村伊一郎）
  • 総ページ数: 3672
  • 出版者: 中山書店
  • ISBN: 9784521747491