心臓ホルモンの生理作用を応用したメタボリックシンドロームの革新的治療法開発

• 研究課題/領域番号: 17K09897
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 内分泌学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立循環器病研究センター
• 研究代表者: 徳留 健 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 室長 (00443474)
• 研究分担者: 大谷 健太郎 国立研究開発法人国立循環器病研究センター, 研究所, 上級研究員 (50470191)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2021-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2020年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2019年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2018年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2017年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: メタボリックシンドローム / 血管内皮 / ANP / BNP / GC-A / ナトリウム利尿ペプチド / インスリン抵抗性 / 骨格筋血流 / 心臓ホルモン / 内科 / 内分泌学

研究成果の概要

メタボリックシンドロームは、内臓脂肪の過剰蓄積を基盤とした生活習慣病リスクの集積状態である。一方、心臓は心房性ナトリウム利尿ペプチド（Atrial Natriuretic Peptide; ANP）・脳性ナトリウム利尿ペプチド（Brain Natriuretic Peptide; BNP）を産生・分泌し、共通の受容体であるGuanylyl Cyclase-A (GC-A) に結合して生理作用を発揮する。本研究により、生理的濃度のANPを健常マウスに短期間投与しても、代謝には影響を及ぼさないことが確認された。一方、血管内皮特異的GC-A欠損マウスでは、対照マウスに比べ代謝機能が低下していた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓ホルモンであるANP・BNPが代謝機能を改善するという報告は存在するが、脂肪組織や骨格筋に対するANP・BNPの作用に注目したものが多い。本研究ではANP・BNPの共通受容体GC-Aが血管内皮に豊富に発現していることを示し、かつ内皮特異的GC-A欠損マウスでは耐糖能障害・熱産生量低下が生じていることも明らかにした。一方生理的濃度のANPを健常マウスに短期間投与しても代謝には影響を及ぼさないことが確認された。ANP・BNPの分解酵素阻害作用を有する薬剤は慢性心不全治療薬として世界で臨床応用されており、長期間の服用により血管内皮機能向上を介した代謝機能改善効果をもたらすことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Deficiency of natriuretic peptide signaling promotes peripartum cardiomyopathy-like remodeling in the mouse heart. (2020)
  • 著者名/発表者名: Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 141 号: 7 ページ: 571-588
  • DOI: 10.1161/circulationaha.119.039761
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Physiological significance of ghrelin in the cardiovascular system (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokudome T, Kangawa K
  • 雑誌名: Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｊａｐａｎ Ａｃａｄｅｍｙ． Ｓｅｒ． Ｂ： Ｐｈｙｓｉｃａｌ ａｎｄ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 95 号: 8 ページ: 459-467
  • DOI: 10.2183/pjab.95.032
  • NAID: 130007728133
  • ISSN: 0386-2208, 1349-2896
  • 年月日: 2019-10-11
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ghrelin and the heart (2019)
  • 著者名/発表者名: Tokudome T, Otani K, Miyazato M, Kangawa K
  • 雑誌名: Peptides 巻: 111 ページ: 42-46
  • DOI: 10.1016/j.peptides.2018.05.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A New Secretory Peptide of Natriuretic Peptide Family,Osteocrin, Suppresses the Progression of Congestive Heart Failure After Myocardial Infarction. (2018)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki T, Otani K, Chiba A, Nishimura H, Tokudome T, Takano-Watanabe H, Matsuo A, Ishikawa H, Shimamoto K, Fukui H, Kanai Y, Yasoda A, Ogata S, Nishimura K, Minamino N, Mochizuki N.
  • 雑誌名: Circ Res. 巻: 122(5) 号: 5 ページ: 742-751
  • DOI: 10.1161/circresaha.117.312624
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Adipocyte-specific expression of C-type natriuretic peptide suppresses lipid metabolism and adipocyte hypertrophy in adipose tissues in mice fed high-fat diet. (2018)
  • 著者名/発表者名: Bae CR, Hino J, Hosoda H, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 8 号: 1 ページ: 2093-2093
  • DOI: 10.1038/s41598-018-20469-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Guanylyl cyclase A in both renal proximal tubular and vascular endothelial cells protects the kidney against acute injury in rodent experimental endotoxemia models. (2018)
  • 著者名/発表者名: Kidney against Acute Injury in Rodent Experimental Endotoxemia Models. Kitamura H, Nakano D, Sawanobori Y, Asaga T, Yokoi H, Yanagita M, Mukoyama M, Tokudome T, Kangawa K, Shirakami G, Nishiyama A.
  • 雑誌名: Anesthesiology 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 296-310
  • DOI: 10.1097/aln.0000000000002214
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Angiotensin II promotes pulmonary metastasis of melanoma through the activation of adhesion molecules in vascular endothelial cells (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishikane S, Hosoda H, Nojiri T, Tokudome T, Mizutani T, Miura K, Akitake Y, Kimura T, Imamichi Y, Kawabe S, Toyohira Y, Yanagihara N, Takahashi-Yanaga F, Miyazato M, Miyamoto K, Kangawa K
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 154 ページ: 136-147
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2018.04.012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Natriuretic peptide receptor guanylyl cyclase-A pathway counteracts glomerular injury evoked by aldosterone through p38 mitogen-activated protein kinase inhibition. (2017)
  • 著者名/発表者名: Y. Kato, K. Mori, M. Kasahara, K. Osaki, A. Ishii, K.P. Mori, N. Toda, S. Ohno, T. Kuwabara, T. Tokudome, I. Kishimoto, M.A. Saleem, T. Matsusaka, K. Nakao, M. Mukoyama, M. Yanagita, H. Yokoi
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 46624-46624
  • DOI: 10.1038/srep46624
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Overexpression of C-type Natriuretic Peptide in Endothelial Cells Protects against Insulin Resistance and Inflammation during Diet-induced Obesity. (2017)
  • 著者名/発表者名: Bae CR, Hino J, Hosoda H, Arai Y, Son C, Makino H, Tokudome T, Tomita T, Kimura T, Nojiri T, Hosoda K, Miyazato M, Kangawa K.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 7 号: 1 ページ: 9807-9807
  • DOI: 10.1038/s41598-017-10240-1
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ナトリウム利尿ペプチド研究の最前線 (2020)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第84回日本循環器学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 内因性心臓ナトリウム利尿ペプチドが摂食およびエネルギー代謝に及ぼす影響についての検討 (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第42回日本高血圧学会総会
• [学会発表] Atrial natriuretic peptide exerts hypotensive effect via regulator f G-protein signaling 2-mediated endothelial hyperpolarization (2019)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第92回日本薬理学会年会
• [学会発表] 周産期心筋症におけるナトリウム利尿ペプチド系の病態生理学的意義 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第7回臨床高血圧フォーラム
  • 招待講演
• [学会発表] 組織特異的AT1a受容体ノックアウトマウスを用いた血圧制御の解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第54回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 招待講演
• [学会発表] Atrial natriuretic peptideによる血圧調節のメカニズム解析 (2018)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第41回日本高血圧学会総会
• [学会発表] 心房性ナトリウム利尿ペプチドによる血圧調節のメカニズム解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 徳留 健
  • 学会等名: 第53回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
• [備考] 国立循環器病研究センター研究所 生化学部
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/
• [備考]
  • URL: http://www.ncvc.go.jp/res/divisions/biochemistry/
• [産業財産権] 周産期心筋症治療剤 (2020)
  • 発明者名: 大谷健太郎, 徳留 健, 神谷千津子
  • 権利者名: 大谷健太郎, 徳留 健, 神谷千津子
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2020