多発性骨髄腫に対するHDAC阻害療法の最適化の検討

• 研究課題/領域番号: 17K09916
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 血液内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 今井 陽一 東京大学, 医科学研究所, 准教授 (10345209)
• 研究期間 (年度): 2017-04-01 – 2020-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2019年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2019年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2018年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2017年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 多発性骨髄腫 / HDAC阻害 / AKT阻害 / ADCC / NKG2D / GSK-3 / IKZF1 / 抗体療法 / HDAC阻害剤 / MICA / AKT / 内科 / 癌

研究成果の概要

HDAC阻害がセレブロン非依存性のIKZF1の低下をもたらし抗腫瘍効果を示した。IKZF1はADCC活性に重要なNKG2DリガンドMICA発現を抑制するが、HDAC阻害でIKZF1発現低下を介しMICAの発現を増強し治療抗体のADCC活性を増強することを示した。骨髄腫414症例の解析でMICAの高発現により有為に生存率が高くなった。細胞内シグナル分子GSK-3のリン酸化によるc-Myc分解抑制がレナリドミド耐性をもたらし、AKT阻害薬はGSK-3リン酸化阻害によりレナリドマイド耐性を克服した。以上よりHDAC+AKT阻害は抗腫瘍効果と免疫賦活化で難治性を克服する可能性を明らかにした。

研究成果の学術的意義や社会的意義

多発性骨髄腫は、プロテアソーム阻害薬・IMiDs (immunomodulatory drugs)などの新規薬剤の導入により、生存率の改善がみられている。一方で、プロテアソーム阻害薬・IMiDsの両方に抵抗性を示すdouble refractory症例に対する治療は困難なことが多く有効な治療法の開発が急務となっている。悪性腫瘍の再発・難治化には腫瘍免疫からの回避(escape)が深く関与する。本研究によって得られた知見は、HDAC阻害薬を含む低分子化合物により細胞内シグナル修飾などによる抗腫瘍効果と免疫賦活化の両面から造血器腫瘍の難治性を克服する新規治療法の開発の基盤を形成すると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] SLAMF3-mediated signaling via ERK pathway activation promotes aggressive myeloma behaviors in multiple myeloma. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Takahashi R, Tsubota A, Sasaki M, Handa H, Imai Y, Tanaka N, Tsukune Y, Tanosaki S, Ito S, Asayama T, Sunakawa M, Kaito Y, Kuribayashi-Hamada Y, Kondo-Onodera A, Moriya K, Komatsu N, Tanaka J, Odajima T, Sugimori H, Inokuchi K, and Tamura H.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 18 号: 4 ページ: 632-643
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-19-0391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Notch1&JAG1 signaling induces aggressive myeloma cell behaviors. (2020)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Ueda K, Imai Y, Inokuchi K, Morita R, Tamura H.
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 9 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Safety of lenalidomide, dexamethasone, and cyclophosphamide in elderly Japanese patients with relapsed and refractory multiple myeloma: results of phase 1 study. (2019)
  • 著者名/発表者名: Tsukune Y, Sasaki M, Isoda A, Ando J, Koike M, Matsumoto M, Sawamura M, Tamura H, Handa H, Imai Y, Yahata Y, and Komatsu N.
  • 雑誌名: International Journal of Myeloma 巻: 9 ページ: 1-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] HDAC inhibitors exert anti-myeloma effects through multiple modes of action. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, Hirano M, Kobayashi M, Futami M, and Tojo A.
  • 雑誌名: Cancers 巻: 11 号: 4 ページ: 475-489
  • DOI: 10.3390/cancers11040475
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nested polymerase chain reaction with specific primers for Mucorales in the serum of patients with hematological malignancies. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Ota Y, Koibuchi T, Takei T, Takeda R, Kawamata T, Yokoyama K, Uchimaru K, Yotsuyanagi H, Imai Y, Tojo A.
  • 雑誌名: The Japanese Journal of Infectious Diseases 巻: 印刷中
  • NAID: 130007652445
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical impact of serum soluble SLAMF7 in multiple myeloma. (2018)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Soeda S, Sasaki M, Hand H, Imai Y, Tanaka N, Tanosaki S, Ito S, Odajima T, Sugimori H, Asayama T, Sunakawa M, Kaito Y, Kinoshita R, Kuribayashi Y, Onodera A, Moriya K, Tanaka J, Tsukune Y, Komatsu N, Inokuchi K and Tamura H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 9 ページ: 34784-34793
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockdown of the Wnt receptor Frizzled-1 (FZD1) reduces MDR1/P-glycoprotein expression in multidrug resistant leukemic cells and inhibits leukemic cell proliferation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Wang YH, Imai Y, Shiseki M, Tanaka J, Motoji T.
  • 雑誌名: Leuk Res 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Secondary syphilis with tonsillar and cervical lymphadenopathy and a pulmonary lesion mimicking malignant lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Komeno Y, Ota Y, Koibuchi T, Imai Y, Iihara K, Ryu T.
  • 雑誌名: Am J Case Rep 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nonmyelomatous ascites resulting from the increased secretion of vascular endothelial growth factor in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Maki H, Nannya Y, Imai Y, Yamaguchi S, Kamikubo Y, Ichikawa M, Nakamura F, Kurokawa M.
  • 雑誌名: Intern Med 巻: -
  • NAID: 130006407675
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypersensitivity reaction to beta-lactam antibiotics in patients with adult T-cell leukemia/lymphoma treated with mogamulizumab. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yasu T, Imai Y, Ohno N, Uchimaru K, Kurokawa Y, Tojo A.
  • 雑誌名: Int J Clin Pharmacol Ther 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Different clonal evolution of chronic myeloid leukemia between bone marrow and the central nervous system. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ogawa M, Yokoyama K, Hirano M, Jimbo K, Ochi K, Kawamata T, Ohno N, Shimizu E, Yokoyama N, Yamaguchi R, Imoto S, Uchimaru K, Miyano S, Imai Y*, Tojo A.
  • 雑誌名: Br J Haematol 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in adult T-cell leukemia-lymphoma patients following allogeneic stem cell transplantation. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Jimbo K, Ogawa M, Ochi K, Makiyama J, Kawamata T, Yokoyama K, Tanaka T, Inamoto Y, Yamano Y, Fukuda T, Uchimaru K, Imai Y, Tojo A.
  • 雑誌名: Bone Marrow Transplantation 巻: -
  • 査読あり
• [学会発表] Combined Inhibition of HDAC and AKT As a Strategy to Overcome Multi-Drug Resistance in Patients with Multiple Myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Hirano H, Imai Y, Murayama T, Sato K, Yamamoto J, Takumi Ito, Futami M, Ri M, Yasui H, Gotoh N, Iida S, Ishida T, Handa H, Tojo A.
  • 学会等名: 61th American Society of Hematology Annual meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 薬剤抵抗性多発性骨髄腫に対する新規戦略としてのHDAC阻害薬とAKT阻害薬 (2019)
  • 著者名/発表者名: 平 野 光人、今井 陽一、村山 貴彦、佐藤 広太、山本 淳一、二見 宗孔、李 政樹、伊藤 拓水、安井 寛、後藤 典子、飯田 真介、半田 宏、東條 有伸
  • 学会等名: 第81回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Combined HDAC and AKT inhibition as a strategy to overcome multi-drug resistant multiple myeloma. (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y
  • 学会等名: 4th SNU BIO symposium, 26th East Asia Joint Symposium on Biomedical Research
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] Histone Deacetylase Inhibitors with or without AKT Inhibition Potentially Increase the Efficacy of Daratumumab in Multiple Myeloma By Enhancing the Antibody-Dependent Cell-Mediated and Complement-Dependent Cytotoxicity As Well As Apoptosis. (2018)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Imai Y, Ung WC, Sato K, Futami M and Tojo A.
  • 学会等名: 0th American Society of Hematology Annual Meeting
  • 国際学会
• [学会発表] 骨髄腫治療におけるHDAC阻害による細胞内シグナル阻害と腫瘍免疫賦活化 (2018)
  • 著者名/発表者名: 今井 陽 一、平野光人、佐藤広太、二見宗孔、東條有伸
  • 学会等名: 日本骨髄腫学会学術集会 シンポジウム
  • 招待講演
• [学会発表] HDAC and AKT inhibitors enhance anti-myeloma effects of dartumumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: 平野 光 人、今井 陽一、二見 宗孔、東條 有伸
  • 学会等名: 第77回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HDAC and AKT inhibitors enhance anti-myeloma effects of daratumumab. (2018)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhito Hirano, Yoichi Imai, Wengchif Ung, Kota Sato, Muneyoshi Futami, Arinobu Tojo.
  • 学会等名: 第80回日本血液学会学術集会
• [学会発表] A Novel Mutant WASp in X-linked Neutropenia Partially Recapitulates Defective Neutrophil Production through its Expression in WASP-deficient NB4 Cells. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi M, Chanda B, Futami M, Yamashita M, Hirano M, Yokoyama K, Imai Y, Shimizu E, Yusa N, Yamaguchi R, Imoto S, Miyano S, Tojo A.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of American Society of Hematology
  • 国際学会
• [学会発表] The new immunoreceptor SLAMF3 promotes aggressive biological and clinical characteristics in multiple myeloma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi M, Tamura H, Asayama T, Kuribayashi-hamada Y, Onodera A, Moriya K, Sasaki M, Handa H, Imai Y, Tanaka N, Tanaka J, Tanosaki S, Ito S, Komatsu N, Inokuchi K.
  • 学会等名: The 59th Annual Meeting of American Society of Hematology, 2017
  • 国際学会
• [学会発表] ATL患者の同種造血幹細胞移植後に慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチーを発症した3症例の解析 (2017)
  • 著者名/発表者名: 平野 光人、今井 陽一、神保 光児、小川 弥穂、越智 清純、川俣 豊隆、横山 和明、大野 伸広、山野 嘉久、福田 隆浩、内丸 薫、東條 有伸
  • 学会等名: 第4回日本HTLV-1学会学術集会
• [学会発表] Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy in ATL patients after allo-SCT. (2017)
  • 著者名/発表者名: Hirano M, Imai Y, Jimbo K, Ogawa M, Ochi K, Kawamata T, Yokoyama K, Ohno N, Yamano Y, Fukuda T, Uchimaru K, Tojo A.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [学会発表] Viral infections in acute myeloid leukemia accompanied with adult T-cell leukemia/lymphoma. (2017)
  • 著者名/発表者名: Jimbo K, Imai Y, Ogawa M, Hirano M, Ochi K, Kawamata T, Yokoyama K, Yasui H, Ohno N, Uchimaru K, Tojo A.
  • 学会等名: 第79回日本血液学会学術集会
• [図書] Heat Shock Proteins in Signaling Pathways, Heat Shock Proteins 17 (2019)
  • 著者名/発表者名: Imai Y, and Tojo A
  • 総ページ数: 600
  • 出版者: Springer